ATI-2231 con tumores malignos sólidos avanzados seguido de ATI-2231 en combinación con capecitabina en pacientes con cáncer de mama metastásico con receptor hormonal positivo y HER2 negativo

Criterios de inclusión:

• Fase Ia: Neoplasia maligna de tumor sólido avanzado comprobada por biopsia con enfermedad refractaria.
• Fase Ib: cáncer de mama metastásico HER2 negativo con receptor hormonal positivo y comprobado por biopsia con o sin metástasis ósea según las pautas actuales de ASCO/CAP.
• Fase II: cáncer de mama metastásico HER2 negativo con receptor de hormona positivo comprobado por biopsia con metástasis ósea progresiva según los últimos estudios de imágenes tumorales.
• Enfermedad medible o no medible pero evaluable por RECIST v 1.1.
• No más de una quimioterapia previa para la enfermedad metastásica (fase 1b y fase II solamente). No hay límites en los regímenes previos basados ​​en terapia endocrina.

Nota: Los antecedentes de tratamiento con trastuzumab deruxtecan no son un criterio de inclusión obligatorio, ya que este fármaco está actualmente aprobado para el cáncer de mama metastásico con bajo nivel de HER2 después de una línea de quimioterapia en el entorno metastásico.

• Fase Ib: planificación para comenzar o con dosis estables de capecitabina (cohorte de capecitabina: no menos de 1000 mg/m2 BID, 14 días y 7 días de descanso)
• Fase II: Candidato para iniciar el tratamiento con capecitabina por decisión del médico e historial de terapia endocrina previa con inhibidor de CDK4/6.
• Han pasado al menos 4 semanas (es decir, se requiere un período de lavado de 4 semanas) con denosumab y ácido zoledrónico, antes del inicio del tratamiento del estudio si el paciente tomaba estos medicamentos antes de la inscripción, incluidos los pacientes en el estudio de fase II.
• Se requieren al menos 6 meses de terapia con bisfosfonato o denosumab para la metástasis ósea en pacientes que recibieron estos agentes antes de inscribirse en el estudio de Fase II solamente.
• Fase Ib: Lavado de quimioterapia previa distinta de capecitabina (para la cohorte de capecitabina) durante 3 semanas o superó 5 semividas y recuperó los eventos adversos (AE) a Grado 1 (excepto alopecia).
• Fase II: Eliminación de la quimioterapia previa durante 3 semanas o superó las 5 semividas y recuperó los EA hasta el Grado 1 (excepto para la alopecia).
• Se requiere un período de lavado de 1 semana desde la finalización de la radioterapia.
• Al menos 18 años de edad.
• Estado funcional ECOG ≤ 2
• Esperanza de vida de al menos 12 semanas.

• Función adecuada de la médula ósea y los órganos como se define a continuación:

  • Leucocitos ≥ 3.000/mcL
  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/mcL
  • Plaquetas ≥ 100.000/mcL
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x NIU
  • Depuración de creatinina > 60 ml/min por Cockcroft-Gault
• Se desconocen los efectos de ATI-2231 en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres heterosexualmente activos deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados según lo especificado en el protocolo. La anticoncepción debe continuar durante 1 mes (para mujeres) o 3 meses (para hombres) después de finalizar el tratamiento. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito aprobado por el IRB (o el del representante legalmente autorizado, si corresponde).

Criterio de exclusión:

• Antecedentes de otras neoplasias malignas, con la excepción de las neoplasias malignas para las que todo el tratamiento se completó al menos 2 años antes del registro y el paciente no tiene evidencia de enfermedad (fase II solamente).
• Actualmente recibe otros agentes en investigación.
• Metástasis cerebrales no tratadas. Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si no muestran evidencia de progresión y no reciben esteroides o reciben una dosis estable o decreciente de esteroides.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a ATI-2231 u otros agentes utilizados en el estudio.
• Antecedentes de eventos relacionados con el esqueleto (SRE) agudos no tratados o SRE activo no tratado o un cambio o un cambio anticipado en el SOC de agentes antirresortivos después de ingresar al estudio (solo Fase II).
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable o arritmia cardíaca.
• Embarazada y/o en periodo de lactancia. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 14 días posteriores al ingreso al estudio.
• Los pacientes con VIH conocido son elegibles a menos que sus recuentos de células T CD4+ sean < 350 células/mcL o tengan antecedentes de infección oportunista definitoria de SIDA dentro de los 12 meses anteriores al registro. Se recomienda el tratamiento simultáneo con TAR eficaz de acuerdo con las pautas de tratamiento del DHHS.