Une étude de phase 2a de LAM-001 pour le traitement de l'HTP

Critère d'intégration:

1. Âge ≥ 18 ans

2. Dépistage compatible avec un diagnostic d'HTP précapillaire (mPAP > 25 mmHg, PCWP < 18 mmHg, PVR >4WU) qui est dû soit à :

   1. WSPH groupe 1 PH (c.-à-d. HAP de l'un des sous-types suivants)

      • HTAP idiopathique
      • HAP héréditaire
      • HAP induit par des médicaments ou des toxines
      • HTAP associée à une maladie du tissu conjonctif
      • HTAP associée à des shunts systémiques-pulmonaires simples et congénitaux au moins 1 an après la réparation du shunt

   2. WSPH Groupe 3 PH tel que défini par l'un des éléments suivants :

      • CT dans les 6 mois suivant le dépistage qui démontre une maladie pulmonaire parenchymateuse diffuse
      • CVF < 70 % de la valeur prédite pour cette cohorte uniquement
3. Hypertension pulmonaire symptomatique classée en classe fonctionnelle III de l'OMS
4. Période de dépistage CHR (dans les 10 jours précédant la visite de la semaine 0) documentant un PVR minimum de ≥ 4 unités de bois

5. Tests de la fonction pulmonaire dans les 6 mois précédant le dépistage comme suit :

   1. Capacité pulmonaire totale > 70 % prévue ; ou si entre 60 % et 70 % sont prédits, ou impossibles à déterminer (par exemple, WSPH groupe 3), une tomodensitométrie (TDM) de confirmation à haute résolution n'indiquant pas plus qu'une pneumopathie interstitielle légère selon l'interprétation de l'investigateur ; ou,
   2. Volume expiratoire forcé (première seconde) (FEV1)/capacité vitale forcée (FVC) > 70 % prévu
   3. Pour les sujets ayant des antécédents de lobectomie ou de pneumonectomie et pour lesquels il n'existe pas de méthodes de normalisation basées sur la population, une évaluation basée sur le volume pulmonaire résiduel sera autorisée pour évaluer l'éligibilité.
6. Analyse de ventilation-perfusion (VQ), angiographie pulmonaire CT (CTPA) ou angiographie pulmonaire, avec des résultats qui excluent une hypertension pulmonaire thromboembolique chronique. Peut être effectué à tout moment avant la sélection ou effectué pendant la période de sélection.
7. 6MWD ≥ 100 et ≤ 550 mètres répétés deux fois pendant la période de dépistage et les deux valeurs à moins de 15 % l'une de l'autre, calculées à partir de la valeur la plus élevée.

8. Sur une combinaison de traitement standard de l'HTAP à des niveaux de dose stables (par SOC) pendant au moins 30 jours avant le dépistage.

   1. Pour la définition de SOC, voir 5.1.1 Norme de soins
   2. Une dose stable est définie comme aucun changement de dose.

9. Les femmes en âge de procréer doivent satisfaire aux conditions suivantes (détails indiqués en annexe, sous Conseils sur la contraception et collecte d'informations sur la grossesse) :

   1. Avoir 2 tests de grossesse négatifs comme vérifié par l'investigateur avant le début de l'étude et doit accepter les tests de grossesse en cours pendant l'étude et à la fin du traitement de l'étude.
   2. Si sexuellement actif, doit avoir utilisé et accepter de continuer à utiliser une contraception hautement efficace sans interruption, pendant au moins 30 jours avant le début du produit expérimental (IP), pendant l'étude (y compris les interruptions de dose), et pendant 90 jours après l'arrêt du traitement de l'étude.
   3. S'abstenir d'allaiter un enfant ou de donner du sang, des ovules ou des ovules pendant la durée de l'étude et pendant au moins 90 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.

10. Les participants masculins doivent :

    1. Accepter d'utiliser un préservatif, défini comme un préservatif masculin en latex ou un préservatif sans latex NON fabriqué à partir d'une membrane naturelle (animale) (par exemple, le polyuréthane), lors d'un contact sexuel avec une femme enceinte ou une femme en âge de procréer tout en participant à l'étude, pendant interruptions de dose, et pendant au moins 90 jours après l'arrêt de l'IP, même s'il a subi une vasectomie réussie.
    2. S'abstenir de donner du sperme pendant la durée de l'étude et pendant 90 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
11. Capacité à respecter le calendrier des visites d'étude et à comprendre et à respecter toutes les exigences du protocole.
12. Capacité à comprendre et à fournir un consentement éclairé écrit.

Critère d'exclusion:

1. A commencé ou arrêté de recevoir un traitement de soutien général pour l'hypertension pulmonaire dans les 60 jours précédant la visite de la semaine 0
2. Inotropes IV reçus (par exemple, dobutamine, dopamine, norépinéphrine, vasopressine) dans les 30 jours précédant la visite de la semaine 0
3. Antécédents de septostomie auriculaire dans les 180 jours précédant la visite de dépistage
4. Antécédents d'apnée obstructive du sommeil plus que légère non traitée
5. Exposition antérieure au sirolimus oral ou à tout autre inhibiteur de mTOR au cours des trois derniers mois
6. Initiation d'un programme d'exercices pour la réadaptation cardiopulmonaire dans les 90 jours précédant la visite de la semaine 0 ou initiation planifiée pendant l'étude (les participants qui sont stables dans la phase d'entretien d'un programme et qui continueront pendant toute la durée de l'étude sont éligibles)
7. Hypertension systémique non contrôlée mise en évidence par une TA systolique assise > 160 mmHg ou une TA diastolique assise > 100 mmHg lors de la visite de dépistage après une période de repos
8. TA systolique < 90 mmHg lors de la visite de dépistage ou au départ
9. Antécédents de constriction péricardique connue
10. RHC contre-indiqué pendant l'étude par investigateur
11. Antécédents personnels ou familiaux de syndrome du QTc long ou de mort cardiaque subite
12. Accident vasculaire cérébral dans les 3 mois suivant la visite de la semaine 0
13. Antécédents de cardiomyopathie restrictive ou constrictive
14. Fraction d'éjection ventriculaire gauche < 45 % sur l'échocardiogramme effectué dans les 6 mois précédant la période de dépistage (ou effectué dans le cadre de la période de dépistage), ou PCWP > 18 mmHg tel que déterminé dans la période de dépistage RHC
15. Toute maladie coronarienne symptomatique actuelle (infarctus du myocarde, intervention coronarienne percutanée, pontage aortocoronarien ou douleur thoracique angineuse cardiaque au cours des 6 derniers mois précédant la visite de dépistage)
16. Insuffisance cardiaque gauche ou droite en décompensation aiguë dans les 30 jours précédant la visite de la semaine 0, selon l'évaluation de l'investigateur
17. Diagnostic connu (tel que déterminé par échocardiographie) de régurgitation mitrale significative (≥ 2+ régurgitation) ou de régurgitation aortique maladie valvulaire

18. L'une des valeurs de laboratoire clinique suivantes pendant la période de sélection avant

    Visite de la semaine 0 :

    1. Hb de base > 16,0 g/dL dans les 28 jours suivant la visite de la semaine 0
    2. Taux sériques d'alanine aminotransférase (ALT) ou d'aspartate aminotransférase (AST) > 3 x la limite supérieure de la normale (LSN) ou bilirubine totale > 1,5 x LSN dans les 28 jours suivant la visite de la semaine 0
    3. Débit de filtration glomérulaire estimé < 30 mL/min/1,73 m2 (équation à 4 variables de la modification du régime alimentaire dans l'insuffisance rénale) dans les 28 jours suivant la semaine 0 Visite ou traitement de remplacement rénal requis dans les 90 jours
19. Antécédents d'infection opportuniste (par exemple, candidose invasive ou pneumonie à Pneumocystis) dans les 6 mois précédant le dépistage ; infection locale grave (par exemple, cellulite, abcès) ou infection systémique (par exemple, septicémie) dans les 3 mois précédant le dépistage
20. Antécédents de réaction allergique ou anaphylactique sévère ou d'hypersensibilité aux protéines recombinantes ou aux excipients lactose en IP
21. Chirurgie majeure dans les 8 semaines précédant la visite de la semaine 0. Les participants doivent avoir complètement récupéré de toute intervention chirurgicale antérieure avant la visite de la semaine 0
22. Transplantations cardiaques ou cœur-poumons antérieures
23. Espérance de vie < 12 mois (selon la détermination PI)
24. Femmes enceintes ou allaitantes

25. À tout moment au cours des 30 jours précédant la période de sélection, a reçu > 20 mg/jour de prednisone (ou équivalent) ou a commencé ou modifié la dose d'un corticostéroïde systémique.

    Les participants recevant des doses stables de ≤ 20 mg de prednisone (ou équivalent) dans les 30 jours précédant la période de sélection sont autorisés à participer à l'étude.

26. Antécédents de malignité active au cours des 5 dernières années, à l'exception d'un carcinome basocellulaire entièrement excisé ou traité, d'un carcinome cervical in situ ou de ≤ 2 carcinomes épidermoïdes de la peau
27. Antécédents cardiaques, endocriniens, hématologiques, hépatiques, immunitaires, métaboliques, urologiques, pulmonaires, neurologiques, neuromusculaires, dermatologiques, psychiatriques, rénaux et/ou autres qui peuvent limiter la participation dans l'étude
28. Participation à un autre essai clinique impliquant une intervention avec un autre médicament expérimental ou une thérapie approuvée pour une utilisation expérimentale dans les 4 semaines précédant la visite de la semaine 0, ou si la demi-vie du produit précédent est connue, dans les 5 fois la demi-vie avant la visite de la semaine 0 , selon la durée la plus longue
29. Participation à un autre essai clinique impliquant un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la visite de la semaine 0
30. Refus ou incapacité de se conformer aux procédures requises par le protocole