Un estudio de fase 2a de LAM-001 para el tratamiento de la HP

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 18 años

2. Cribado consistente con un diagnóstico de HP precapilar (mPAP > 25 mmHg, PCWP < 18 mmHg, PVR >4WU) que se debe a:

   1. WSPH Group 1 PH (es decir, PAH de cualquiera de los siguientes subtipos)

      • HAP idiopática
      • HAP hereditaria
      • HAP inducida por fármacos o toxinas
      • HAP asociada a enfermedad del tejido conjuntivo
      • HAP asociada con derivaciones sistémico-pulmonares congénitas simples al menos 1 año después de la reparación de la derivación

   2. WSPH Grupo 3 PH según lo definido por uno de los siguientes:

      • TC dentro de los 6 meses posteriores a la selección que demuestra enfermedad pulmonar parenquimatosa difusa
      • CVF < 70 % de lo previsto solo para esta cohorte
3. Hipertensión pulmonar sintomática clasificada como clase funcional III de la OMS
4. Período de selección RHC (dentro de los 10 días anteriores a la visita de la semana 0) que documente un PVR mínimo de ≥ 4 unidades de madera

5. Pruebas de función pulmonar dentro de los 6 meses anteriores a la selección de la siguiente manera:

   1. Capacidad pulmonar total > 70 % del valor teórico; o si entre el 60 % y el 70 % previsto, o no es posible determinarlo (p. ej., WSPH Grupo 3), tomografía computarizada (TC) de alta resolución confirmatoria que indica no más que enfermedad pulmonar intersticial leve según la interpretación del investigador; o,
   2. Volumen espiratorio forzado (primer segundo) (FEV1)/capacidad vital forzada (FVC) > 70% previsto
   3. Para sujetos con antecedentes de lobectomía o neumonectomía, y para quienes no existen métodos de normalización basados ​​en la población, se permitirá la evaluación basada en el volumen pulmonar residual para evaluar la elegibilidad.
6. Exploración de ventilación-perfusión (VQ), angiografía pulmonar por TC (CTPA) o angiografía pulmonar, con hallazgos que descarten hipertensión pulmonar tromboembólica crónica. Se puede realizar en cualquier momento antes de la Selección o realizarse durante el Período de Selección.
7. 6MWD ≥ 100 y ≤ 550 metros repetidos dos veces durante el período de selección y ambos valores dentro del 15 % entre sí, calculados a partir del valor más alto.

8. En una terapia de PAH combinada estándar de atención a niveles de dosis estables (por SOC) durante al menos 30 días antes de la selección.

   1. Para la definición de SOC, consulte 5.1.1 Estándar de cuidado
   2. La dosis estable se define como ningún cambio en la dosis.

9. Las mujeres en edad fértil deben cumplir con lo siguiente (los detalles se describen en el apéndice, bajo Orientación anticonceptiva y recopilación de información sobre el embarazo):

   1. Tener 2 pruebas de embarazo negativas verificadas por el investigador antes de comenzar el estudio y debe estar de acuerdo con las pruebas de embarazo continuas durante el estudio y al final del tratamiento del estudio.
   2. Si es sexualmente activo, debe haber usado y estar de acuerdo en continuar usando anticonceptivos altamente efectivos sin interrupción, durante al menos 30 días antes de comenzar con el producto en investigación (PI), durante el estudio (incluidas las interrupciones de la dosis) y durante 90 días después de la interrupción. de tratamiento del estudio.
   3. Abstenerse de amamantar a un niño o donar sangre, óvulos u óvulos durante la duración del estudio y durante al menos 90 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.

10. Los participantes masculinos deben:

    1. Acepte usar un condón, definido como un condón masculino de látex o un condón que no sea de látex NO hecho de una membrana natural (animal) (por ejemplo, poliuretano), durante el contacto sexual con una mujer embarazada o una mujer en edad fértil mientras participa en el estudio, durante interrupciones de la dosis, y durante al menos 90 días después de la interrupción de IP, incluso si se ha sometido a una vasectomía exitosa.
    2. Abstenerse de donar esperma durante la duración del estudio y durante los 90 días posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio.
11. Capacidad para cumplir con el programa de visitas de estudio y comprender y cumplir con todos los requisitos del protocolo.
12. Capacidad para comprender y proporcionar consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

1. Comenzó o dejó de recibir cualquier terapia general de apoyo para la hipertensión pulmonar dentro de los 60 días anteriores a la visita de la semana 0
2. Recibió inotrópicos intravenosos (p. ej., dobutamina, dopamina, norepinefrina, vasopresina) dentro de los 30 días anteriores a la visita de la semana 0
3. Antecedentes de septostomía auricular en los 180 días anteriores a la visita de selección
4. Antecedentes de apnea obstructiva del sueño más que leve que no se trata
5. Exposición previa a sirolimus oral o cualquier otro inhibidor de mTOR en los últimos tres meses
6. Inicio de un programa de ejercicios para la rehabilitación cardiopulmonar dentro de los 90 días anteriores a la visita de la semana 0 o el inicio planificado durante el estudio (son elegibles los participantes que están estables en la fase de mantenimiento de un programa y que continuarán durante la duración del estudio)
7. Hipertensión sistémica no controlada evidenciada por PA sistólica sentado > 160 mmHg o PA diastólica sentado > 100 mmHg durante la visita de selección después de un período de descanso
8. PA sistólica < 90 mmHg durante la visita de selección o al inicio del estudio
9. Antecedentes de constricción pericárdica conocida
10. RHC contraindicado durante el estudio según el investigador
11. Antecedentes personales o familiares de síndrome de QTc largo o muerte súbita cardíaca
12. Accidente cerebrovascular dentro de los 3 meses de la visita de la semana 0
13. Antecedentes de miocardiopatía restrictiva o constrictiva
14. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 45 % en un ecocardiograma realizado dentro de los 6 meses anteriores al Período de selección (o realizado como parte del Período de selección), o PCWP > 18 mmHg según lo determinado en el Período de selección RHC
15. Cualquier enfermedad coronaria sintomática actual (infarto de miocardio, intervención coronaria percutánea, cirugía de injerto de bypass de arteria coronaria o dolor torácico anginoso cardíaco en los últimos 6 meses antes de la visita de selección)
16. Insuficiencia cardíaca izquierda o derecha descompensada aguda dentro de los 30 días anteriores a la visita de la semana 0, según la evaluación del investigador
17. Diagnóstico conocido (determinado por ecocardiografía) de insuficiencia mitral significativa (≥ 2+ insuficiencia) o insuficiencia valvular aórtica

18. Cualquiera de los siguientes valores de laboratorio clínico durante el período de selección antes de

    Semana 0 Visita:

    1. Hgb inicial > 16,0 g/dl en los 28 días posteriores a la visita de la semana 0
    2. Niveles séricos de alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) > 3 veces el límite superior de lo normal (ULN) o bilirrubina total > 1,5 x ULN dentro de los 28 días de la visita de la semana 0
    3. Tasa de filtración glomerular estimada < 30 ml/min/1,73 m2 (Ecuación de modificación de la dieta en enfermedad renal de 4 variables) dentro de los 28 días de la visita de la semana 0 o terapia de reemplazo renal requerida dentro de los 90 días
19. Antecedentes de infección oportunista (p. ej., candidiasis invasiva o neumonía por Pneumocystis) en los 6 meses anteriores a la selección; infección local grave (p. ej., celulitis, absceso) o infección sistémica (p. ej., septicemia) en los 3 meses anteriores a la selección
20. Antecedentes de reacción alérgica o anafiláctica grave o hipersensibilidad a proteínas recombinantes o excipientes de lactosa en IP
21. Cirugía mayor dentro de las 8 semanas anteriores a la visita de la semana 0. Los participantes deben haberse recuperado por completo de cualquier cirugía anterior antes de la visita de la semana 0
22. Trasplantes previos de corazón o corazón-pulmón
23. Esperanza de vida de < 12 meses (por determinación de PI)
24. Hembras embarazadas o lactantes

25. En cualquier momento de los 30 días anteriores al Período de Selección recibió > 20 mg/día de prednisona (o equivalente) o comenzó o cambió la dosis de un corticosteroide sistémico.

    Los participantes que reciben dosis estables de ≤ 20 mg de prednisona (o equivalente) en los 30 días anteriores al Período de selección están permitidos en el estudio.

26. Antecedentes de malignidad activa en los últimos 5 años, con la excepción de carcinoma de células basales totalmente extirpado o tratado, carcinoma de cuello uterino in situ o ≤ 2 carcinomas de células escamosas de la piel.
27. Antecedentes de enfermedades cardíacas, endocrinas, hematológicas, hepáticas, inmunitarias, metabólicas, urológicas, pulmonares, neurológicas, neuromusculares, dermatológicas, psiquiátricas, renales y/o de otro tipo clínicamente significativas (según lo determine el investigador) que puedan limitar la participación en el estudio
28. Participación en otro ensayo clínico que involucre la intervención con otro fármaco en investigación o terapia aprobada para uso en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la Visita de la Semana 0, o si se conoce la vida media del producto anterior, dentro de 5 veces la vida media anterior a la Visita de la Semana 0 , el que sea más largo
29. Participación en otro ensayo clínico que involucre un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la visita de la semana 0
30. Falta de voluntad o incapacidad para cumplir con los procedimientos requeridos por el protocolo