Een fase 2a-studie van LAM-001 voor de behandeling van PH

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd ≥ 18 jaar

2. Screening consistent met een diagnose van precapillaire PH (mPAP > 25 mmHg, PCWP < 18 mmHg, PVR > 4WU) die te wijten is aan:

   1. WSPH Groep 1 PH (d.w.z. PAK van een van de volgende subtypen)

      • Idiopathische PAH
      • Erfelijke PAK
      • Geneesmiddel- of toxine-geïnduceerde PAH
      • PAH geassocieerd met bindweefselziekte
      • PAH geassocieerd met eenvoudige, aangeboren systemische-naar-pulmonale shunts ten minste 1 jaar na herstel van de shunt

   2. WSPH Groep 3 PH zoals gedefinieerd door een van de volgende:

      • CT binnen 6 maanden na screening die diffuse parenchymale longziekte aantoont
      • FVC < 70% van voorspeld alleen voor dit cohort
3. Symptomatische pulmonale hypertensie geclassificeerd als WHO functionele klasse III
4. Screeningperiode RHC (binnen 10 dagen voorafgaand aan bezoek in week 0) waarbij een minimale PVR van ≥ 4 houteenheden wordt gedocumenteerd

5. Longfunctietesten binnen 6 maanden voorafgaand aan Screening als volgt:

   1. Totale longcapaciteit > 70% voorspeld; of indien tussen 60% en 70% voorspeld of niet bepaald kan worden (bijv. WSPH Groep 3), bevestigende hoge resolutie computertomografie (CT) die volgens de interpretatie van de onderzoeker niet meer dan milde interstitiële longziekte aangeeft; of,
   2. Geforceerd expiratoir volume (eerste seconde) (FEV1)/geforceerde vitale capaciteit (FVC) > 70% voorspeld
   3. Voor proefpersonen met een voorgeschiedenis van lobectomie of pneumonectomie en voor wie er geen populatiegebaseerde normalisatiemethoden zijn, is beoordeling op basis van het resterende longvolume toegestaan ​​om te beoordelen of ze in aanmerking komen.
6. Ventilatie-perfusie (VQ) scan, een CT-pulmonaal angiogram (CTPA) of pulmonale angiografie, met bevindingen die chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie uitsluiten. Kan op elk moment voorafgaand aan de screening worden uitgevoerd of worden uitgevoerd tijdens de screeningperiode.
7. 6MWD ≥ 100 en ≤ 550 meter tweemaal herhaald tijdens Screeningperiode en beide waarden binnen 15% van elkaar, gerekend vanaf de hoogste waarde.

8. Op een PAH-combinatietherapie volgens standaardbehandeling bij stabiele (per SOC) dosisniveaus gedurende ten minste 30 dagen voorafgaand aan de screening.

   1. Zie 5.1.1 voor de definitie van SOC Zorgstandaard
   2. Stabiele dosis wordt gedefinieerd als geen verandering in dosis.

9. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten aan het volgende voldoen (details beschreven in de bijlage, onder Richtlijnen voor anticonceptie en verzameling van zwangerschapsinformatie):

   1. 2 negatieve zwangerschapstesten hebben, zoals geverifieerd door de onderzoeker voorafgaand aan de start van de studie, en moeten akkoord gaan met doorlopende zwangerschapstesten tijdens de studie en aan het einde van de studiebehandeling.
   2. Als u seksueel actief bent, moet u gedurende ten minste 30 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksproduct (IP), tijdens het onderzoek (inclusief dosisonderbrekingen) en gedurende 90 dagen na stopzetting zeer effectieve anticonceptie hebben gebruikt en ermee instemmen dit zonder onderbreking te blijven gebruiken van studiebehandeling.
   3. Geen borstvoeding geven aan een kind of bloed, eicellen of eicellen doneren voor de duur van het onderzoek en gedurende ten minste 90 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.

10. Mannelijke deelnemers moeten:

    1. Akkoord gaan met het gebruik van een condoom, gedefinieerd als een latex condoom voor mannen of een condoom zonder latex, NIET gemaakt van natuurlijk (dierlijk) membraan (bijvoorbeeld polyurethaan), tijdens seksueel contact met een zwangere vrouw of een vrouw die zwanger kan worden tijdens deelname aan het onderzoek, tijdens dosisonderbrekingen en gedurende ten minste 90 dagen na stopzetting van IP, zelfs als hij een succesvolle vasectomie heeft ondergaan.
    2. Doneer geen sperma voor de duur van het onderzoek en gedurende 90 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
11. Mogelijkheid om zich te houden aan het studiebezoekschema en alle protocolvereisten te begrijpen en na te leven.
12. Mogelijkheid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te begrijpen en te geven.

Uitsluitingscriteria:

1. Gestart of gestopt met het ontvangen van algemene ondersteunende therapie voor pulmonale hypertensie binnen 60 dagen voorafgaand aan week 0 bezoek
2. IV inotropen ontvangen (bijv. dobutamine, dopamine, noradrenaline, vasopressine) binnen 30 dagen voorafgaand aan week 0 bezoek
3. Voorgeschiedenis van atriale septostomie binnen 180 dagen voorafgaand aan het screeningsbezoek
4. Geschiedenis van meer dan milde obstructieve slaapapneu die onbehandeld is
5. Eerdere blootstelling aan orale sirolimus of een andere mTOR-remmer in de afgelopen drie maanden
6. Start van een oefenprogramma voor cardiopulmonale revalidatie binnen 90 dagen voorafgaand aan week 0 Bezoek of geplande start tijdens het onderzoek (deelnemers die stabiel zijn in de onderhoudsfase van een programma en die doorgaan voor de duur van het onderzoek komen in aanmerking)
7. Ongecontroleerde systemische hypertensie zoals blijkt uit zittende systolische bloeddruk > 160 mmHg of zittende diastolische bloeddruk > 100 mmHg tijdens screeningsbezoek na een periode van rust
8. Systolische bloeddruk < 90 mmHg tijdens screeningbezoek of bij baseline
9. Geschiedenis van bekende pericardiale vernauwing
10. RHC gecontra-indiceerd tijdens het onderzoek per onderzoeker
11. Persoonlijke of familiegeschiedenis van lang QTc-syndroom of plotselinge hartdood
12. Cerebrovasculair accident binnen 3 maanden na bezoek in week 0
13. Geschiedenis van restrictieve of constrictieve cardiomyopathie
14. Linkerventrikelejectiefractie < 45% op echocardiogram uitgevoerd binnen 6 maanden voorafgaand aan de screeningperiode (of uitgevoerd als onderdeel van de screeningperiode), of PCWP > 18 mmHg zoals bepaald in de screeningperiode RHC
15. Elke huidige symptomatische coronaire aandoening (myocardinfarct, percutane coronaire interventie, coronaire bypass-transplantaatchirurgie of cardiale angineuze pijn op de borst in de afgelopen 6 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek)
16. Acuut gedecompenseerd linker- of rechterhartfalen binnen 30 dagen voorafgaand aan het bezoek in week 0, volgens de beoordeling van de onderzoeker
17. Bekende diagnose (zoals bepaald door echocardiografie) van significante (≥ 2+ regurgitatie) mitralisinsufficiëntie of aortaklepinsufficiëntie klepaandoening

18. Een van de volgende klinische laboratoriumwaarden tijdens de screeningperiode voorafgaand aan

    Week 0 Bezoek:

    1. Baseline Hgb > 16,0 g/dL binnen 28 dagen na bezoek in week 0
    2. Serum alanine aminotransferase (ALAT) of aspartaat aminotransferase (AST) spiegels > 3x bovengrens van normaal (ULN) of totaal bilirubine > 1,5 x ULN binnen 28 dagen na week 0 bezoek
    3. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid < 30 ml/min/1,73 m2 (4-variabele Wijziging van Dieet in Renal Disease vergelijking) binnen 28 dagen van Week 0 Bezoek of vereiste niervervangende therapie binnen 90 dagen
19. Geschiedenis van opportunistische infectie (bijv. invasieve candidiasis of Pneumocystis-pneumonie) binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening; ernstige lokale infectie (bijv. cellulitis, abces) of systemische infectie (bijv. bloedvergiftiging) binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening
20. Geschiedenis van ernstige allergische of anafylactische reactie of overgevoeligheid voor recombinante eiwitten of lactose-hulpstoffen bij IP
21. Grote operatie binnen 8 weken voorafgaand aan bezoek in week 0. Deelnemers moeten vóór het bezoek in week 0 volledig zijn hersteld van een eerdere operatie
22. Eerdere hart- of hart-longtransplantaties
23. Levensverwachting van < 12 maanden (per PI-bepaling)
24. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven

25. Op enig moment in de 30 dagen voorafgaand aan de screeningperiode > 20 mg/dag prednison (of equivalent) gekregen of de dosis van een systemische corticosteroïde gestart of veranderd.

    Deelnemers die stabiele doses van ≤ 20 mg prednison (of equivalent) krijgen in 30 dagen voorafgaand aan de screeningperiode, mogen deelnemen aan het onderzoek.

26. Geschiedenis van actieve maligniteit in de afgelopen 5 jaar, met uitzondering van volledig weggesneden of behandeld basaalcelcarcinoom, cervicaal carcinoom in situ of ≤ 2 plaveiselcelcarcinomen van de huid
27. Geschiedenis van klinisch significante (zoals bepaald door de onderzoeker) niet-PAH-gerelateerde cardiale, endocriene, hematologische, hepatische, immuun-, metabolische, urologische, pulmonale, neurologische, neuromusculaire, dermatologische, psychiatrische, nier- en/of andere ziekten die deelname kunnen beperken in de studie
28. Deelname aan een ander klinisch onderzoek met interventie met een ander onderzoeksgeneesmiddel of goedgekeurde therapie voor onderzoeksgebruik binnen 4 weken voorafgaand aan bezoek in week 0, of als de halfwaardetijd van het vorige product bekend is, binnen 5x de halfwaardetijd voorafgaand aan bezoek in week 0 , welke langer is
29. Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksapparaat binnen 4 weken voorafgaand aan het bezoek in week 0
30. Onwil of onvermogen om te voldoen aan de in het protocol vereiste procedures