Studie fáze 2a LAM-001 pro léčbu PH

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥ 18 let

2. Screening v souladu s diagnózou prekapilární PH (mPAP > 25 mmHg, PCWP < 18 mmHg, PVR >4WU), která je způsobena buď:

   1. WSPH Skupina 1 PH (tj. PAH kteréhokoli z následujících podtypů)

      • Idiopatická PAH
      • Dědičná PAH
      • PAH vyvolaná léky nebo toxiny
      • PAH spojená s onemocněním pojivové tkáně
      • PAH spojená s jednoduchými vrozenými systémovými-pulmonálními zkraty alespoň 1 rok po opravě zkratu

   2. WSPH Group 3 PH, jak je definováno jedním z následujících:

      • CT do 6 měsíců od screeningu, který prokazuje difuzní parenchymální plicní onemocnění
      • FVC < 70 % předpokládané hodnoty pouze pro tuto kohortu
3. Symptomatická plicní hypertenze klasifikovaná jako WHO funkční třída III
4. Screeningové období RHC (do 10 dnů před návštěvou v týdnu 0) dokumentující minimální PVR ≥ 4 dřevěné jednotky

5. Testy plicních funkcí během 6 měsíců před screeningem takto:

   1. Celková kapacita plic předpovídaná > 70 %; nebo pokud je mezi 60 % až 70 % předpovězeno nebo není možné určit (např. WSPH skupina 3), konfirmační počítačová tomografie s vysokým rozlišením (CT) indikující ne více než mírné intersticiální plicní onemocnění podle interpretace zkoušejícího; nebo,
   2. Objem usilovného výdechu (první sekunda) (FEV1)/usilovaná vitální kapacita (FVC) > 70 % předpokládané hodnoty
   3. Pro subjekty s anamnézou lobektomie nebo pneumonektomie a pro které neexistují žádné normalizační metody založené na populaci, bude pro posouzení způsobilosti povoleno hodnocení založené na reziduálním objemu plic.
6. Ventilačně-perfuzní (VQ) sken, CT plicní angiogram (CTPA) nebo plicní angiografie s nálezy vylučujícími chronickou tromboembolickou plicní hypertenzi. Lze provést kdykoli před screeningem nebo provést během screeningového období.
7. 6MWD ≥ 100 a ≤ 550 metrů opakovaných dvakrát během období screeningu a obě hodnoty v rozmezí 15 % od sebe, počítáno z nejvyšší hodnoty.

8. Při standardní kombinované terapii PAH při stabilních (na SOC) hladinách dávek po dobu nejméně 30 dnů před screeningem.

   1. Pro definici SOC viz 5.1.1 Standartní péče
   2. Stabilní dávka je definována jako žádná změna dávky.

9. Ženy ve fertilním věku musí splňovat následující (podrobnosti jsou uvedeny v příloze, v části Pokyny pro antikoncepci a shromažďování informací o těhotenství):

   1. Mít 2 negativní těhotenské testy ověřené zkoušejícím před zahájením studie a musí souhlasit s probíhajícím těhotenským testováním během studie a na konci studijní léčby.
   2. Pokud je sexuálně aktivní, musí používat vysoce účinnou antikoncepci a souhlasit s jejím pokračováním bez přerušení po dobu nejméně 30 dnů před zahájením zkoušeného přípravku (IP), během studie (včetně přerušení dávkování) a po dobu 90 dnů po ukončení studijní léčby.
   3. Zdržet se kojení dítěte nebo darování krve, vajíček nebo vajíček po dobu trvání studie a alespoň 90 dnů po poslední dávce studijní léčby.

10. Mužští účastníci musí:

    1. Souhlasíte s používáním kondomu, definovaného jako mužský latexový kondom nebo nelatexový kondom, který NENÍ vyroben z přírodní (zvířecí) membrány (například polyuretanové), během sexuálního kontaktu s těhotnou ženou nebo ženou ve fertilním věku během účasti ve studii, během přerušení dávkování a po dobu nejméně 90 dnů po ukončení IP, i když podstoupil úspěšnou vasektomii.
    2. Zdržet se darování spermatu po dobu trvání studie a 90 dnů po poslední dávce studijní léčby.
11. Schopnost dodržovat harmonogram studijní návštěvy a porozumět a dodržovat všechny požadavky protokolu.
12. Schopnost porozumět a poskytnout písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

1. Zahájení nebo ukončení jakékoli obecné podpůrné léčby plicní hypertenze během 60 dnů před návštěvou v týdnu 0
2. Přijaté IV inotropy (např. dobutamin, dopamin, norepinefrin, vasopresin) během 30 dnů před návštěvou v týdnu 0
3. Anamnéza síňové septostomie během 180 dnů před screeningovou návštěvou
4. Historie více než mírné obstrukční spánkové apnoe, která není léčena
5. Předchozí expozice sirolimu nebo jinému inhibitoru mTOR během posledních tří měsíců
6. Zahájení cvičebního programu pro kardiopulmonální rehabilitaci během 90 dnů před návštěvou týdne 0 nebo plánované zahájení během studie (vhodní jsou účastníci, kteří jsou stabilní v udržovací fázi programu a kteří budou pokračovat po dobu trvání studie)
7. Nekontrolovaná systémová hypertenze, o čemž svědčí systolický TK v sedě > 160 mmHg nebo diastolický TK v sedě > 100 mmHg během screeningové návštěvy po období klidu
8. Systolický TK < 90 mmHg během screeningové návštěvy nebo na začátku
9. Historie známé perikardiální konstrikce
10. RHC kontraindikováno během studie na zkoušejícího
11. Osobní nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QTc nebo náhlé srdeční smrti
12. Cévní mozková příhoda do 3 měsíců od 0. týdne Návštěva
13. Anamnéza restriktivní nebo konstrikční kardiomyopatie
14. Ejekční frakce levé komory < 45 % na echokardiogramu provedeném během 6 měsíců před obdobím screeningu (nebo provedeno jako součást období screeningu), nebo PCWP > 18 mmHg, jak je stanoveno ve screeningovém období RHC
15. Jakékoli současné symptomatické koronární onemocnění (infarkt myokardu, perkutánní koronární intervence, bypass koronární tepny nebo srdeční anginózní bolest na hrudi v posledních 6 měsících před screeningovou návštěvou)
16. Akutně dekompenzované levé nebo pravé srdeční selhání během 30 dnů před návštěvou v týdnu 0, podle hodnocení zkoušejícího
17. Známá diagnóza (stanovená echokardiograficky) významné (≥ 2+ regurgitace) mitrální regurgitace nebo aortální regurgitace chlopenní vady

18. Jakákoli z následujících klinických laboratorních hodnot během období screeningu před

    Návštěva v týdnu 0:

    1. Výchozí hodnota Hgb > 16,0 g/dl během 28 dnů od návštěvy v týdnu 0
    2. Hladiny alaninaminotransferázy (ALT) nebo aspartátaminotransferázy (AST) v séru > 3x horní hranice normy (ULN) nebo celkový bilirubin > 1,5 x ULN během 28 dnů od návštěvy v týdnu 0
    3. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace < 30 ml/min/1,73 m2 (4-proměnná rovnice modifikace stravy u onemocnění ledvin) do 28 dnů od 0. týdne Návštěva nebo požadovaná renální substituční terapie do 90 dnů
19. Anamnéza oportunní infekce (např. invazivní kandidóza nebo Pneumocystis pneumonie) během 6 měsíců před screeningem; závažná lokální infekce (např. celulitida, absces) nebo systémová infekce (např. septikémie) během 3 měsíců před screeningem
20. Závažná alergická nebo anafylaktická reakce nebo přecitlivělost na rekombinantní proteiny nebo pomocné látky laktózy v IP v anamnéze
21. Velký chirurgický zákrok do 8 týdnů před návštěvou v týdnu 0. Účastníci se musí zcela zotavit z jakékoli předchozí operace před návštěvou v týdnu 0
22. Předchozí transplantace srdce nebo srdce-plíce
23. Očekávaná délka života < 12 měsíců (na stanovení PI)
24. Těhotné nebo kojící ženy

25. Kdykoli během 30 dnů před obdobím screeningu dostávali > 20 mg/den prednisonu (nebo ekvivalentu) nebo začali nebo změnili dávku systémového kortikosteroidu.

    Účastníci, kteří dostávali stabilní dávky ≤ 20 mg prednisonu (nebo ekvivalentu) během 30 dnů před obdobím screeningu, jsou ve studii povoleni.

26. Anamnéza aktivní malignity během posledních 5 let, s výjimkou plně excidovaného nebo léčeného bazaliomu, cervikálního karcinomu in-situ nebo ≤ 2 spinocelulárních karcinomů kůže
27. Anamnéza klinicky významného (jak určil zkoušející) srdečního, endokrinního, hematologického, jaterního, imunitního, metabolického, urologického, plicního, neurologického, neuromuskulárního, dermatologického, psychiatrického, renálního a/nebo jiného onemocnění nesouvisejícího s PAH, které může omezovat účast ve studiu
28. Účast v jiné klinické studii zahrnující intervenci s jiným hodnoceným lékem nebo schválenou terapii pro zkušební použití během 4 týdnů před návštěvou v týdnu 0, nebo pokud je znám poločas předchozího produktu, během 5násobku poločasu před návštěvou v týdnu 0 , podle toho, co je delší
29. Účast v jiné klinické studii zahrnující zkoumané zařízení během 4 týdnů před návštěvou v týdnu 0
30. Neochota nebo neschopnost dodržovat protokolem požadované postupy