Uno studio di fase 2a su LAM-001 per il trattamento dell'IP

Criterio di inclusione:

1. Età ≥ 18 anni

2. Screening coerente con una diagnosi di IP precapillare (mPAP > 25 mmHg, PCWP < 18 mmHg, PVR >4WU) dovuta a:

   1. WSPH gruppo 1 PH (ovvero, PAH di uno dei seguenti sottotipi)

      • PAH idiopatica
      • PAH ereditabile
      • IPA indotta da farmaci o tossine
      • PAH associata a malattia del tessuto connettivo
      • PAH associata a shunt sistemico-polmonari semplici e congeniti almeno 1 anno dopo la riparazione dello shunt

   2. WSPH Gruppo 3 PH come definito da uno dei seguenti:

      • TC entro 6 mesi dallo screening che dimostra malattia polmonare parenchimale diffusa
      • FVC <70% del previsto solo per questa coorte
3. Ipertensione polmonare sintomatica classificata come classe funzionale III dell'OMS
4. Periodo di screening RHC (entro 10 giorni prima della visita della settimana 0) che documenta un PVR minimo di ≥ 4 unità legno

5. Test di funzionalità polmonare entro 6 mesi prima dello screening come segue:

   1. Capacità polmonare totale > 70% del previsto; o se tra il 60% e il 70% previsto, o non possibile da determinare (ad esempio, WSPH Gruppo 3), tomografia computerizzata (TC) ad alta risoluzione di conferma che indica non più di una malattia polmonare interstiziale lieve secondo l'interpretazione dello sperimentatore; O,
   2. Volume espiratorio forzato (primo secondo) (FEV1)/capacità vitale forzata (FVC) > 70% del previsto
   3. Per i soggetti con una storia di lobectomia o pneumonectomia e per i quali non esistono metodi di normalizzazione basati sulla popolazione, sarà consentita la valutazione basata sul volume polmonare residuo per valutare l'idoneità.
6. Scintigrafia ventilazione-perfusione (VQ), angiografia polmonare TC (CTPA) o angiografia polmonare, con risultati che escludono l'ipertensione polmonare tromboembolica cronica. Può essere eseguito in qualsiasi momento prima dello Screening o condotto durante il Periodo di Screening.
7. 6MWD ≥ 100 e ≤ 550 metri ripetuti due volte durante il periodo di screening ed entrambi i valori entro il 15% l'uno dall'altro, calcolati dal valore più alto.

8. Con una combinazione standard di terapia della PAH a livelli di dose stabili (per SOC) per almeno 30 giorni prima dello screening.

   1. Per la definizione di SOC, vedere 5.1.1 Standard di sicurezza
   2. La dose stabile è definita come nessun cambiamento nella dose.

9. Le donne in età fertile devono soddisfare quanto segue (dettagli descritti nell'appendice, sotto Guida alla contraccezione e raccolta di informazioni sulla gravidanza):

   1. Avere 2 test di gravidanza negativi come verificato dallo sperimentatore prima di iniziare lo studio e deve accettare test di gravidanza in corso durante lo studio e alla fine del trattamento in studio.
   2. Se sessualmente attivo, deve aver utilizzato e accettare di continuare a utilizzare contraccezione altamente efficace senza interruzione, per almeno 30 giorni prima dell'inizio del prodotto sperimentale (IP), durante lo studio (comprese le interruzioni della dose) e per 90 giorni dopo l'interruzione del trattamento di studio.
   3. Astenersi dall'allattare al seno un bambino o donare sangue, uova o ovulo per la durata dello studio e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

10. I partecipanti di sesso maschile devono:

    1. Accetta di utilizzare un preservativo, definito come preservativo maschile in lattice o preservativo non in lattice NON realizzato con membrana naturale (animale) (ad esempio, poliuretano), durante il contatto sessuale con una donna incinta o una donna in età fertile durante la partecipazione allo studio, durante interruzioni della dose e per almeno 90 giorni dopo l'interruzione dell'IP, anche se ha subito una vasectomia con successo.
    2. Astenersi dal donare sperma per la durata dello studio e per 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
11. Capacità di aderire al programma della visita di studio e comprendere e rispettare tutti i requisiti del protocollo.
12. Capacità di comprendere e fornire il consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

1. - Ha iniziato o interrotto la somministrazione di qualsiasi terapia di supporto generale per l'ipertensione polmonare entro 60 giorni prima della visita della settimana 0
2. Inotropi IV ricevuti (ad esempio, dobutamina, dopamina, norepinefrina, vasopressina) entro 30 giorni prima della settimana 0 Visita
3. Anamnesi di settostomia atriale nei 180 giorni precedenti la visita di screening
4. Anamnesi di apnea notturna ostruttiva più che lieve non trattata
5. Precedente esposizione a sirolimus orale o qualsiasi altro inibitore di mTOR negli ultimi tre mesi
6. Inizio di un programma di esercizi per la riabilitazione cardiopolmonare entro 90 giorni prima della visita della settimana 0 o inizio pianificato durante lo studio (sono idonei i partecipanti che sono stabili nella fase di mantenimento di un programma e che continueranno per la durata dello studio)
7. Ipertensione sistemica incontrollata come evidenziato da pressione sistolica in posizione seduta > 160 mmHg o pressione diastolica in posizione seduta > 100 mmHg durante la visita di screening dopo un periodo di riposo
8. PA sistolica < 90 mmHg durante la visita di screening o al basale
9. Storia di costrizione pericardica nota
10. RHC controindicato durante lo studio per sperimentatore
11. Storia personale o familiare di sindrome del QTc lungo o morte cardiaca improvvisa
12. Accidente cerebrovascolare entro 3 mesi dalla visita della settimana 0
13. Storia di cardiomiopatia restrittiva o costrittiva
14. Frazione di eiezione ventricolare sinistra < 45% all'ecocardiogramma eseguito entro 6 mesi prima del periodo di screening (o eseguito come parte del periodo di screening) o PCWP > 18 mmHg come determinato nel periodo di screening RHC
15. Qualsiasi malattia coronarica sintomatica in corso (infarto miocardico, intervento coronarico percutaneo, intervento chirurgico di innesto di bypass coronarico o dolore toracico anginoso cardiaco negli ultimi 6 mesi prima della visita di screening)
16. Insufficienza cardiaca sinistra o destra acutamente scompensata entro 30 giorni prima della visita della settimana 0, secondo la valutazione dello sperimentatore
17. Diagnosi nota (come determinata dall'ecocardiografia) di insufficienza mitralica significativa (≥ 2+ rigurgito) o malattia valvolare da rigurgito aortico

18. Uno qualsiasi dei seguenti valori clinici di laboratorio durante il periodo di screening precedente a

    Settimana 0 Visita:

    1. Basale Hgb > 16,0 g/dL entro 28 giorni dalla visita della settimana 0
    2. Livelli sierici di alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) > 3 volte il limite superiore della norma (ULN) o bilirubina totale > 1,5 x ULN entro 28 giorni dalla settimana 0 Visita
    3. Velocità di filtrazione glomerulare stimata < 30 ml/min/1,73 m2 (equazione Modifica della dieta in 4 variabili nella malattia renale) entro 28 giorni dalla visita della settimana 0 o terapia renale sostitutiva richiesta entro 90 giorni
19. Storia di infezione opportunistica (ad esempio, candidosi invasiva o polmonite da Pneumocystis) nei 6 mesi precedenti lo screening; grave infezione locale (ad es. cellulite, ascesso) o infezione sistemica (ad es. setticemia) entro 3 mesi prima dello screening
20. Anamnesi di grave reazione allergica o anafilattica o ipersensibilità alle proteine ​​ricombinanti o agli eccipienti del lattosio nell'IP
21. Chirurgia maggiore entro 8 settimane prima della visita della settimana 0. I partecipanti devono essersi completamente ripresi da qualsiasi precedente intervento chirurgico prima della visita della settimana 0
22. Precedenti trapianti di cuore o cuore-polmone
23. Aspettativa di vita di < 12 mesi (per determinazione PI)
24. Donne incinte o che allattano

25. In qualsiasi momento nei 30 giorni precedenti il ​​periodo di screening ha ricevuto > 20 mg/die di prednisone (o equivalente) o ha iniziato o modificato la dose di un corticosteroide sistemico.

    I partecipanti che ricevono dosi stabili di ≤ 20 mg di prednisone (o equivalente) nei 30 giorni prima del periodo di screening sono ammessi allo studio.

26. Storia di tumore maligno attivo negli ultimi 5 anni, ad eccezione del carcinoma basocellulare completamente asportato o trattato, carcinoma cervicale in situ o ≤ 2 carcinomi a cellule squamose della pelle
27. Storia di malattie cardiache, endocrine, ematologiche, epatiche, immunitarie, metaboliche, urologiche, polmonari, neurologiche, neuromuscolari, dermatologiche, psichiatriche, renali e/o di altro tipo clinicamente significative (come determinato dallo sperimentatore) che possono limitare la partecipazione nello studio
28. Partecipazione a un'altra sperimentazione clinica che prevede l'intervento con un altro farmaco sperimentale o una terapia approvata per uso sperimentale entro 4 settimane prima della visita alla settimana 0, o se l'emivita del prodotto precedente è nota, entro 5 volte l'emivita prima della visita alla settimana 0 , qualunque sia il più lungo
29. Partecipazione a un'altra sperimentazione clinica che coinvolge un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della visita della settimana 0
30. Riluttanza o incapacità di rispettare le procedure richieste dal protocollo