Фаза 2а исследования LAM-001 для лечения ЛГ

Критерии включения:

1. Возраст ≥ 18 лет

2. Скрининг согласуется с диагнозом прекапиллярной ЛГ (mPAP > 25 мм рт. ст., PCWP < 18 мм рт. ст., PVR > 4WU), обусловленной:

   1. WSPH Группа 1 ЛГ (т. е. ЛАГ любого из следующих подтипов)

      • Идиопатическая ЛАГ
      • Наследственная ЛАГ
      • Лекарственная или токсин-индуцированная ЛАГ
      • ЛАГ, связанная с заболеванием соединительной ткани
      • ЛАГ, связанная с простыми врожденными системно-легочными шунтами в течение как минимум 1 года после пластики шунта

   2. WSPH Группа 3 PH, как определено одним из следующих:

      • КТ в течение 6 месяцев после скрининга, демонстрирующая диффузное паренхиматозное заболевание легких
      • ФЖЕЛ <70% от прогнозируемого только для этой когорты
3. Симптоматическая легочная гипертензия относится к III функциональному классу ВОЗ.
4. Период скрининга RHC (в течение 10 дней до визита на неделе 0) с документированием минимального PVR ≥ 4 единиц Вуда

5. Легочные функциональные тесты в течение 6 месяцев до скрининга:

   1. Общая емкость легких > 70% от должной; или если прогнозируется от 60% до 70% или невозможно определить (например, группа 3 WSPH), подтверждающая компьютерная томография высокого разрешения (КТ), указывающая не более чем на легкое интерстициальное заболевание легких по интерпретации исследователя; или,
   2. Объем форсированного выдоха (первая секунда) (ОФВ1)/форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) > 70% от должного
   3. Для субъектов с лобэктомией или пневмонэктомией в анамнезе и для которых нет методов нормализации на основе популяции, будет разрешена оценка на основе остаточного объема легких для оценки приемлемости.
6. Вентиляционно-перфузионное сканирование (VQ), КТ-ангиограмма легких (CTPA) или легочная ангиография с результатами, исключающими хроническую тромбоэмболическую легочную гипертензию. Может проводиться в любое время до скрининга или в течение периода скрининга.
7. 6MWD ≥ 100 и ≤ 550 метров повторяются дважды в течение Периода отбора, и оба значения находятся в пределах 15% друг от друга, рассчитываясь от наибольшего значения.

8. По стандарту лечения комбинированная терапия ЛАГ в стабильных (по SOC) дозах в течение как минимум 30 дней до скрининга.

   1. Определение SOC см. в 5.1.1. Стандарт заботы
   2. Стабильная доза определяется как отсутствие изменений в дозе.

9. Женщины детородного возраста должны соответствовать следующим требованиям (подробности приведены в приложении, в разделе «Рекомендации по контрацепции и сбор информации о беременности»):

   1. Иметь 2 отрицательных теста на беременность, подтвержденных исследователем до начала исследования, и должен дать согласие на продолжение тестирования на беременность во время исследования и в конце исследуемого лечения.
   2. Если вы ведете половую жизнь, должны использовать высокоэффективные средства контрацепции и согласиться на их дальнейшее использование без перерыва, по крайней мере, за 30 дней до начала приема исследуемого продукта (IP), во время исследования (включая перерывы в приеме) и в течение 90 дней после прекращения приема лечения исследования.
   3. Воздержитесь от грудного вскармливания ребенка или донорства крови, яйцеклеток или яйцеклеток на время исследования и в течение как минимум 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.

10. Участники мужского пола должны:

    1. Согласитесь использовать презерватив, определяемый как мужской латексный презерватив или нелатексный презерватив, НЕ изготовленный из натуральной (животной) мембраны (например, полиуретана), во время полового контакта с беременной женщиной или женщиной детородного возраста во время участия в исследовании, во время перерывы в дозе и в течение не менее 90 дней после прекращения IP, даже если он перенес успешную вазэктомию.
    2. Воздержитесь от донорства спермы на время исследования и в течение 90 дней после последней дозы исследуемого препарата.
11. Способность придерживаться графика учебных визитов, а также понимать и соблюдать все требования протокола.
12. Способность понимать и давать письменное информированное согласие.

Критерий исключения:

1. Начали или прекратили получать какую-либо общую поддерживающую терапию по поводу легочной гипертензии в течение 60 дней до визита на неделе 0.
2. Получали внутривенно инотропные препараты (например, добутамин, дофамин, норэпинефрин, вазопрессин) в течение 30 дней до визита на неделе 0.
3. Предсердная септостомия в анамнезе в течение 180 дней до скринингового визита
4. Обструктивное апноэ сна в более чем легкой форме, которое не лечили
5. Предшествующий прием перорального сиролимуса или любого другого ингибитора mTOR в течение последних трех месяцев.
6. Начало программы упражнений для сердечно-легочной реабилитации в течение 90 дней до визита на неделе 0 или запланированное начало во время исследования (участники, которые находятся в стабильном состоянии на поддерживающей фазе программы и которые будут продолжать в течение всего периода исследования, имеют право)
7. Неконтролируемая системная гипертензия, о чем свидетельствует систолическое АД сидя > 160 мм рт. ст. или диастолическое АД сидя > 100 мм рт. ст. во время скринингового визита после периода отдыха
8. Систолическое АД < 90 мм рт. ст. во время скринингового визита или исходно
9. История известной перикардиальной констрикции
10. RHC противопоказан во время исследования на исследователя
11. Личный или семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QTc или внезапной сердечной смерти
12. Нарушение мозгового кровообращения в течение 3 месяцев после визита на неделе 0
13. История рестриктивной или констриктивной кардиомиопатии
14. Фракция выброса левого желудочка < 45% на эхокардиограмме, выполненной в течение 6 месяцев до периода скрининга (или выполненной в рамках периода скрининга), или ДЗЛК > 18 мм рт. ст., как определено в период скрининга RHC
15. Любое текущее симптоматическое коронарное заболевание (инфаркт миокарда, чрескожное коронарное вмешательство, аортокоронарное шунтирование или сердечная ангинозная боль в грудной клетке за последние 6 месяцев до скринингового визита)
16. Острая декомпенсация левой или правой сердечной недостаточности в течение 30 дней до визита на неделе 0, согласно оценке исследователя.
17. Известный диагноз (определяемый с помощью эхокардиографии) значительной (≥ 2+ регургитации) митральной недостаточности или аортальной недостаточности клапанного порока

18. Любой из следующих клинико-лабораторных показателей в период скрининга до

    Неделя 0 Посещение:

    1. Исходный уровень Hgb > 16,0 г/дл в течение 28 дней после визита на неделе 0
    2. Уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ) в сыворотке > 3-кратного верхнего предела нормы (ВГН) или общего билирубина > 1,5-кратного ВГН в течение 28 дней после визита на неделе 0
    3. Расчетная скорость клубочковой фильтрации < 30 мл/мин/1,73 m2 (уравнение модификации диеты с 4 переменными при почечной недостаточности) в течение 28 дней после недели 0 Посещение или необходимая заместительная почечная терапия в течение 90 дней
19. Оппортунистическая инфекция в анамнезе (например, инвазивный кандидоз или пневмоцистная пневмония) в течение 6 месяцев до скрининга; серьезная местная инфекция (например, флегмона, абсцесс) или системная инфекция (например, септицемия) в течение 3 месяцев до скрининга
20. Тяжелая аллергическая или анафилактическая реакция или гиперчувствительность к рекомбинантным белкам или вспомогательным веществам лактозы в анамнезе при ИП
21. Серьезная операция в течение 8 недель до визита на неделе 0. Участники должны полностью оправиться от любой предыдущей операции до визита на неделе 0.
22. Предыдущие трансплантации сердца или сердца-легких
23. Ожидаемая продолжительность жизни < 12 месяцев (согласно определению ИП)
24. Беременные или кормящие женщины

25. В любое время в течение 30 дней до периода скрининга пациент получал > 20 мг/сут преднизолона (или его эквивалента), начал или изменил дозу системного кортикостероида.

    Участники, получающие стабильные дозы ≤ 20 мг преднизолона (или эквивалента) за 30 дней до периода скрининга, допускаются к участию в исследовании.

26. Наличие в анамнезе активного злокачественного новообразования в течение последних 5 лет, за исключением полностью иссеченной или пролеченной базально-клеточной карциномы, карциномы шейки матки in situ или ≤ 2 плоскоклеточных карцином кожи.
27. Наличие в анамнезе клинически значимого (по определению исследователя) сердечного, эндокринного, гематологического, печеночного, иммунного, метаболического, урологического, легочного, неврологического, нервно-мышечного, дерматологического, психического, почечного и/или другого заболевания, не связанного с ЛАГ, которое может ограничивать участие В исследовании
28. Участие в другом клиническом исследовании, включающем вмешательство с другим исследуемым препаратом или утвержденной терапией для исследовательского использования в течение 4 недель до визита на неделе 0, или, если известен период полувыведения предыдущего продукта, в пределах 5-кратного периода полувыведения до визита на неделе 0 , в зависимости от того, что длиннее
29. Участие в другом клиническом исследовании с использованием исследуемого устройства в течение 4 недель до визита на неделе 0.
30. Нежелание или неспособность выполнять требуемые протоколом процедуры