En fase 2a-studie av LAM-001 for behandling av PH

Inklusjonskriterier:

1. Alder ≥ 18 år

2. Screening forenlig med en diagnose av prekapillær PH (mPAP > 25 mmHg, PCWP < 18 mmHg, PVR >4WU) som skyldes enten:

   1. WSPH gruppe 1 PH (dvs. PAH av en av følgende undertyper)

      • Idiopatisk PAH
      • Arvelig PAH
      • Legemiddel- eller toksinindusert PAH
      • PAH assosiert med bindevevssykdom
      • PAH assosiert med enkle, medfødte systemisk-til-pulmonale shunts minst 1 år etter shuntreparasjon

   2. WSPH Group 3 PH som definert av ett av følgende:

      • CT innen 6 måneder etter screening som viser diffus parenkymal lungesykdom
      • FVC < 70 % av spådd kun for denne kohorten
3. Symptomatisk pulmonal hypertensjon klassifisert som WHO funksjonsklasse III
4. Screeningsperiode RHC (innen 10 dager før besøk i uke 0) som dokumenterer et minimum PVR på ≥ 4 treenheter

5. Lungefunksjonstester innen 6 måneder før screening som følger:

   1. Total lungekapasitet > 70 % predikert; eller hvis mellom 60 % og 70 % er forutsagt, eller ikke mulig å bestemme (f.eks. WSPH Group 3), bekreftende høyoppløselig computertomografi (CT) som ikke indikerer mer enn mild interstitiell lungesykdom per etterforskertolkning; eller,
   2. Forsert ekspirasjonsvolum (første sekund) (FEV1)/forsert vitalkapasitet (FVC) > 70 % predikert
   3. For forsøkspersoner med lobektomi eller pneumonektomi i anamnesen, og som det ikke finnes populasjonsbaserte normaliseringsmetoder, vil vurdering basert på gjenværende lungevolum tillates for å vurdere kvalifikasjon.
6. Ventilasjons-perfusjonsskanning (VQ), et CT-lungeangiogram (CTPA) eller pulmonal angiografi, med funn som utelukker kronisk tromboembolisk pulmonal hypertensjon. Kan utføres når som helst før screening eller utføres i screeningsperioden.
7. 6MWD ≥ 100 og ≤ 550 meter gjentatt to ganger i løpet av screeningsperioden og begge verdiene innenfor 15 % av hverandre, beregnet fra den høyeste verdien.

8. På en standardbehandlingskombinasjon med PAH-behandling ved stabile (per SOC) dosenivåer i minst 30 dager før screening.

   1. For definisjon av SOC, se 5.1.1 Velferdstandard
   2. Stabil dose er definert som ingen endring i dose.

9. Kvinner i fertil alder må tilfredsstille følgende (detaljer skissert i vedlegg, under prevensjonsveiledning og innsamling av graviditetsinformasjon):

   1. Ha 2 negative graviditetstester som bekreftet av etterforskeren før studiestart og må godta pågående graviditetstesting under studien og ved slutten av studiebehandlingen.
   2. Hvis seksuelt aktiv, må ha brukt, og godta å fortsette å bruke, svært effektiv prevensjon uten avbrudd, i minst 30 dager før oppstart av undersøkelsesproduktet (IP), under studien (inkludert doseavbrudd), og i 90 dager etter seponering av studiebehandling.
   3. Avstå fra å amme et barn eller donere blod, egg eller egg i løpet av studien og i minst 90 dager etter siste dose av studiebehandlingen.

10. Mannlige deltakere må:

    1. Godta å bruke et kondom, definert som et lateks-kondom for menn eller ikke-latex-kondom IKKE laget av naturlig (dyre-) membran (for eksempel polyuretan), under seksuell kontakt med en gravid kvinne eller en kvinne i fertil alder mens du deltar i studien, under doseavbrudd, og i minst 90 dager etter seponering av IP, selv om han har gjennomgått en vellykket vasektomi.
    2. Avstå fra å donere sæd i løpet av studien og i 90 dager etter siste dose av studiebehandlingen.
11. Evne til å overholde studiebesøksplanen og forstå og overholde alle protokollkrav.
12. Evne til å forstå og gi skriftlig informert samtykke.

Ekskluderingskriterier:

1. Startet eller sluttet å få generell støttebehandling for pulmonal hypertensjon innen 60 dager før uke 0 besøk
2. Mottok IV inotroper (f.eks. dobutamin, dopamin, noradrenalin, vasopressin) innen 30 dager før uke 0 besøk
3. Anamnese med atrial septostomi innen 180 dager før screeningbesøk
4. Historie med mer enn mild obstruktiv søvnapné som er ubehandlet
5. Tidligere eksponering for oral sirolimus eller annen mTOR-hemmer i løpet av de siste tre månedene
6. Oppstart av et treningsprogram for kardiopulmonal rehabilitering innen 90 dager før uke 0-besøk eller planlagt oppstart under studiet (deltakere som er stabile i vedlikeholdsfasen av et program og som vil fortsette i løpet av studiet er kvalifisert)
7. Ukontrollert systemisk hypertensjon som vist ved sittende systolisk blodtrykk > 160 mmHg eller sittende diastolisk blodtrykk > 100 mmHg under screeningbesøk etter en hvileperiode
8. Systolisk BP < 90 mmHg under screeningbesøk eller ved baseline
9. Historie med kjent perikardial innsnevring
10. RHC kontraindisert under studien per etterforsker
11. Personlig eller familiehistorie med langt QTc-syndrom eller plutselig hjertedød
12. Cerebrovaskulær ulykke innen 3 måneder etter uke 0 besøk
13. Historie med restriktiv eller konstriktiv kardiomyopati
14. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon < 45 % på ekkokardiogram utført innen 6 måneder før screeningsperioden (eller utført som en del av screeningsperioden), eller PCWP > 18 mmHg som bestemt i screeningperioden RHC
15. Enhver pågående symptomatisk koronarsykdom (hjerteinfarkt, perkutan koronar intervensjon, koronar bypass-operasjon eller hjerteanginal brystsmerter de siste 6 månedene før screeningbesøk)
16. Akutt dekompensert venstre eller høyre hjertesvikt innen 30 dager før besøket uke 0, i henhold til etterforskerens vurdering
17. Kjent diagnose (bestemt ved ekkokardiografi) av signifikant (≥ 2+ regurgitasjon) mitral oppstøt eller aorta oppstøt klaffesykdom

18. Enhver av følgende kliniske laboratorieverdier i løpet av screeningsperioden før

    Besøk uke 0:

    1. Baseline Hgb > 16,0 g/dL innen 28 dager i uke 0 besøk
    2. Serumalaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) nivåer > 3x øvre normalgrense (ULN) eller total bilirubin > 1,5 x ULN innen 28 dager i uke 0 besøk
    3. Estimert glomerulær filtrasjonshastighet < 30 ml/min/1,73 m2 (4-variable modifikasjon av kosthold i nyresykdomsligningen) innen 28 dager i uke 0 besøk eller nødvendig nyreerstatningsterapi innen 90 dager
19. Anamnese med opportunistisk infeksjon (f.eks. invasiv candidiasis eller Pneumocystis pneumoni) innen 6 måneder før screening; alvorlig lokal infeksjon (f.eks. cellulitt, abscess) eller systemisk infeksjon (f.eks. septikemi) innen 3 måneder før screening
20. Anamnese med alvorlig allergisk eller anafylaktisk reaksjon eller overfølsomhet overfor rekombinante proteiner eller laktosehjelpestoffer i IP
21. Større operasjon innen 8 uker før besøket uke 0. Deltakerne må ha kommet seg fullstendig fra tidligere operasjoner før besøket i uke 0
22. Tidligere hjerte- eller hjerte-lungetransplantasjoner
23. Forventet levealder på < 12 måneder (per PI-bestemmelse)
24. Gravide eller ammende kvinner

25. På et hvilket som helst tidspunkt i de 30 dagene før screeningsperioden mottok > 20 mg/dag prednison (eller tilsvarende) eller startet eller endret dosen av et systemisk kortikosteroid.

    Deltakere som får stabile doser på ≤ 20 mg prednison (eller tilsvarende) i løpet av 30 dager før screeningsperioden er tillatt i studien.

26. Anamnese med aktiv malignitet i løpet av de siste 5 årene, med unntak av fullstendig utskåret eller behandlet basalcellekarsinom, cervikal karsinom in situ eller ≤ 2 plateepitelkarsinomer i huden
27. Anamnese med klinisk signifikant (som bestemt av etterforskeren) ikke-PAH-relatert hjerte-, endokrin-, hematologisk, hepatisk, immun, metabolsk, urologisk, pulmonal, nevrologisk, nevromuskulær, dermatologisk, psykiatrisk, nyre- og/eller annen sykdom som kan begrense deltakelse i studiet
28. Deltakelse i en annen klinisk studie som involverer intervensjon med et annet undersøkelseslegemiddel eller godkjent terapi for undersøkelsesbruk innen 4 uker før besøket uke 0, eller hvis halveringstiden til det forrige produktet er kjent, innen 5 ganger halveringstiden før besøket uke 0 , avhengig av hva som er lengst
29. Deltakelse i en annen klinisk studie som involverer en undersøkelsesenhet innen 4 uker før besøket uke 0
30. Uvilje eller manglende evne til å overholde de protokollkrevde prosedyrene