Eine Phase-2a-Studie mit LAM-001 zur Behandlung von PH

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 18 Jahre

2. Screening im Einklang mit einer Diagnose einer präkapillären PH (mPAP > 25 mmHg, PCWP < 18 mmHg, PVR > 4WU), die auf Folgendes zurückzuführen ist:

   1. WSPH Gruppe 1 PH (d. h. PAH eines der folgenden Subtypen)

      • Idiopathische PAH
      • Erbliche PAH
      • Arzneimittel- oder toxininduzierte PAH
      • PAH im Zusammenhang mit Bindegewebserkrankungen
      • PAH im Zusammenhang mit einfachen, angeborenen systemisch-pulmonalen Shunts mindestens 1 Jahr nach der Shunt-Reparatur

   2. WSPH Gruppe 3 PH wie durch eine der folgenden Definitionen definiert:

      • CT innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening, das eine diffuse parenchymale Lungenerkrankung zeigt
      • FVC < 70 % des Sollwerts nur für diese Kohorte
3. Symptomatische pulmonale Hypertonie, klassifiziert als WHO-Funktionsklasse III
4. Screening-Zeitraum RHC (innerhalb von 10 Tagen vor dem Besuch in Woche 0) mit Nachweis eines Mindest-PVR von ≥ 4 Holzeinheiten

5. Lungenfunktionstests innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening wie folgt:

   1. Gesamtlungenkapazität > 70 % vorhergesagt; oder wenn zwischen 60 % und 70 % vorhergesagt werden oder nicht bestimmt werden können (z. B. WSPH-Gruppe 3), bestätigende hochauflösende Computertomographie (CT), die nicht mehr als eine leichte interstitielle Lungenerkrankung gemäß Interpretation des Prüfarztes anzeigt; oder,
   2. Forciertes Exspirationsvolumen (erste Sekunde) (FEV1)/forcierte Vitalkapazität (FVC) > 70 % vorhergesagt
   3. Für Probanden mit Lobektomie oder Pneumonektomie in der Vorgeschichte und für die es keine populationsbasierten Normalisierungsmethoden gibt, ist eine Bewertung auf der Grundlage des verbleibenden Lungenvolumens zur Beurteilung der Eignung zulässig.
6. Ventilations-Perfusions-Scan (VQ), ein CT-Lungenangiogramm (CTPA) oder eine Lungenangiographie mit Befunden, die eine chronische thromboembolische pulmonale Hypertonie ausschließen. Kann jederzeit vor dem Screening oder während des Screening-Zeitraums durchgeführt werden.
7. 6MWD ≥ 100 und ≤ 550 Meter, zweimal wiederholt während des Screening-Zeitraums und beide Werte innerhalb von 15 % voneinander, berechnet vom höchsten Wert.

8. Bei einer standardmäßigen PAH-Kombinationstherapie mit stabilen (pro SOC) Dosisniveaus für mindestens 30 Tage vor dem Screening.

   1. Zur Definition von SOC siehe 5.1.1 Pflegestandard
   2. Stabile Dosis ist definiert als keine Änderung der Dosis.

9. Frauen im gebärfähigen Alter müssen Folgendes erfüllen (Einzelheiten im Anhang unter Anleitung zur Empfängnisverhütung und Sammlung von Schwangerschaftsinformationen):

   1. Haben Sie 2 negative Schwangerschaftstests, die vom Prüfarzt vor Beginn der Studie verifiziert wurden, und müssen Sie einem laufenden Schwangerschaftstest während der Studie und am Ende der Studienbehandlung zustimmen.
   2. Wenn Sie sexuell aktiv sind, müssen Sie mindestens 30 Tage vor Beginn des Prüfpräparats (IP), während der Studie (einschließlich Dosisunterbrechungen) und für 90 Tage nach dem Absetzen eine hochwirksame Empfängnisverhütung ohne Unterbrechung ohne Unterbrechung angewendet haben und sich bereit erklären, diese weiterhin anzuwenden der Studienbehandlung.
   3. Unterlassen Sie es, ein Kind zu stillen oder Blut, Eizellen oder Eizellen für die Dauer der Studie und für mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zu spenden.

10. Männliche Teilnehmer müssen:

    1. Stimmen Sie zu, während der Teilnahme an der Studie während des sexuellen Kontakts mit einer schwangeren Frau oder einer Frau im gebärfähigen Alter ein Kondom zu verwenden, das als männliches Latexkondom oder Nicht-Latex-Kondom definiert ist, das NICHT aus einer natürlichen (tierischen) Membran (z. B. Polyurethan) besteht Dosisunterbrechungen und für mindestens 90 Tage nach Absetzen der IP, selbst wenn er sich einer erfolgreichen Vasektomie unterzogen hat.
    2. Verzichten Sie für die Dauer der Studie und für 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments auf die Spende von Sperma.
11. Fähigkeit, den Studienbesuchsplan einzuhalten und alle Protokollanforderungen zu verstehen und einzuhalten.
12. Fähigkeit, eine schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen und abzugeben.

Ausschlusskriterien:

1. Beginn oder Beendigung einer allgemeinen unterstützenden Therapie gegen pulmonale Hypertonie innerhalb von 60 Tagen vor dem Besuch in Woche 0
2. Erhaltene IV-Inotropika (z. B. Dobutamin, Dopamin, Norepinephrin, Vasopressin) innerhalb von 30 Tagen vor dem Besuch in Woche 0
3. Vorgeschichte einer atrialen Septostomie innerhalb von 180 Tagen vor dem Screening-Besuch
4. Geschichte von mehr als leichter obstruktiver Schlafapnoe, die unbehandelt ist
5. Vorherige Exposition gegenüber oralem Sirolimus oder einem anderen mTOR-Inhibitor innerhalb der letzten drei Monate
6. Beginn eines Trainingsprogramms für die kardiopulmonale Rehabilitation innerhalb von 90 Tagen vor dem Besuch in Woche 0 oder geplanter Beginn während der Studie (Teilnehmer, die in der Erhaltungsphase eines Programms stabil sind und für die Dauer der Studie fortfahren, sind teilnahmeberechtigt)
7. Unkontrollierte systemische Hypertonie, nachgewiesen durch einen systolischen Blutdruck > 160 mmHg im Sitzen oder einen diastolischen Blutdruck > 100 mmHg im Sitzen während des Screening-Besuchs nach einer Ruhephase
8. Systolischer Blutdruck < 90 mmHg während des Screening-Besuchs oder zu Studienbeginn
9. Anamnese einer bekannten Perikardverengung
10. RHC während der Studie pro Prüfarzt kontraindiziert
11. Persönliche oder familiäre Vorgeschichte von Long-QTc-Syndrom oder plötzlichem Herztod
12. Zerebrovaskulärer Unfall innerhalb von 3 Monaten nach dem Besuch in Woche 0
13. Vorgeschichte einer restriktiven oder konstriktiven Kardiomyopathie
14. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 45 % auf einem Echokardiogramm, das innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening-Zeitraum durchgeführt wurde (oder als Teil des Screening-Zeitraums durchgeführt wurde), oder PCWP > 18 mmHg, wie im Screening-Zeitraum RHC bestimmt
15. Jede aktuelle symptomatische Koronarerkrankung (Myokardinfarkt, perkutane Koronarintervention, Koronararterien-Bypassoperation oder kardialer anginaler Brustschmerz in den letzten 6 Monaten vor dem Screening-Besuch)
16. Akut dekompensierte Links- oder Rechtsherzinsuffizienz innerhalb von 30 Tagen vor dem Besuch in Woche 0, gemäß Beurteilung des Prüfarztes
17. Bekannte Diagnose (bestimmt durch Echokardiographie) einer signifikanten (≥ 2+ Regurgitation) Mitralinsuffizienz oder Aorteninsuffizienz-Klappenerkrankung

18. Einer der folgenden klinischen Laborwerte während des Screening-Zeitraums vor

    Woche 0 Besuch:

    1. Baseline Hgb > 16,0 g/dl innerhalb von 28 Tagen nach dem Besuch in Woche 0
    2. Alaninaminotransferase (ALT)- oder Aspartataminotransferase (AST)-Spiegel im Serum > 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN innerhalb von 28 Tagen nach dem Besuch in Woche 0
    3. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate < 30 ml/min/1,73 m2 (4-Variablen-Diätmodifikationsgleichung bei Nierenerkrankungen) innerhalb von 28 Tagen nach Besuch in Woche 0 oder erforderliche Nierenersatztherapie innerhalb von 90 Tagen
19. Vorgeschichte einer opportunistischen Infektion (z. B. invasive Candidiasis oder Pneumocystis-Pneumonie) innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening; Schwere lokale Infektion (z. B. Cellulitis, Abszess) oder systemische Infektion (z. B. Septikämie) innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening
20. Vorgeschichte schwerer allergischer oder anaphylaktischer Reaktionen oder Überempfindlichkeit gegen rekombinante Proteine ​​oder Laktose-Hilfsstoffe in IP
21. Größere Operation innerhalb von 8 Wochen vor dem Besuch in Woche 0. Die Teilnehmer müssen sich vor dem Besuch in Woche 0 vollständig von einer früheren Operation erholt haben
22. Frühere Herz- oder Herz-Lungen-Transplantationen
23. Lebenserwartung von < 12 Monaten (pro PI-Bestimmung)
24. Schwangere oder stillende Frauen

25. Zu einem beliebigen Zeitpunkt in den 30 Tagen vor dem Screeningzeitraum > 20 mg/Tag Prednison (oder Äquivalent) erhalten oder die Dosis eines systemischen Kortikosteroids begonnen oder geändert.

    Teilnehmer, die in den 30 Tagen vor dem Screening-Zeitraum stabile Dosen von ≤ 20 mg Prednison (oder Äquivalent) erhalten, sind zur Teilnahme an der Studie zugelassen.

26. Vorgeschichte einer aktiven Malignität innerhalb der letzten 5 Jahre, mit Ausnahme von vollständig exzidiertem oder behandeltem Basalzellkarzinom, Zervixkarzinom in situ oder ≤ 2 Plattenepithelkarzinomen der Haut
27. Vorgeschichte klinisch signifikanter (wie vom Prüfarzt festgestellt) nicht mit PAH zusammenhängender kardialer, endokriner, hämatologischer, hepatischer, immunologischer, metabolischer, urologischer, pulmonaler, neurologischer, neuromuskulärer, dermatologischer, psychiatrischer, renaler und/oder anderer Erkrankungen, die die Teilnahme einschränken können in der Studie
28. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie, die eine Intervention mit einem anderen Prüfpräparat oder einer zugelassenen Therapie zur Untersuchungsanwendung innerhalb von 4 Wochen vor dem Besuch in Woche 0 umfasst, oder, wenn die Halbwertszeit des vorherigen Produkts bekannt ist, innerhalb der 5-fachen Halbwertszeit vor dem Besuch in Woche 0 , was auch immer länger ist
29. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen vor dem Besuch in Woche 0
30. Unwilligkeit oder Unfähigkeit, die protokollpflichtigen Verfahren einzuhalten