Um estudo de fase 2a de LAM-001 para o tratamento de HP

Critério de inclusão:

1. Idade ≥ 18 anos

2. Triagem consistente com um diagnóstico de HP pré-capilar (mPAP > 25 mmHg, PCWP < 18 mmHg, PVR >4WU) devido a:

   1. WSPH Grupo 1 HP (isto é, HAP de qualquer um dos seguintes subtipos)

      • HAP idiopática
      • HAP hereditária
      • HAP induzida por drogas ou toxinas
      • HAP associada a doença do tecido conjuntivo
      • HAP associada a shunt sistêmico-pulmonar congênito simples pelo menos 1 ano após o reparo do shunt

   2. WSPH Grupo 3 PH conforme definido por um dos seguintes:

      • TC dentro de 6 meses após a triagem que demonstra doença pulmonar parenquimatosa difusa
      • CVF < 70% do previsto apenas para esta coorte
3. Hipertensão pulmonar sintomática classificada como classe funcional III da OMS
4. Período de triagem RHC (dentro de 10 dias antes da visita da semana 0) documentando um PVR mínimo de ≥ 4 unidades de madeira

5. Testes de função pulmonar dentro de 6 meses antes da triagem da seguinte forma:

   1. Capacidade pulmonar total > 70% do previsto; ou se entre 60% a 70% do previsto, ou não for possível determinar (por exemplo, WSPH Grupo 3), tomografia computadorizada (TC) de alta resolução confirmatória indicando não mais do que doença pulmonar intersticial leve por interpretação do investigador; ou,
   2. Volume expiratório forçado (primeiro segundo) (VEF1)/capacidade vital forçada (CVF) > 70% do previsto
   3. Para indivíduos com histórico de lobectomia ou pneumonectomia e para os quais não há métodos de normalização baseados na população, a avaliação com base no volume pulmonar residual será permitida para avaliar a elegibilidade.
6. Varredura de ventilação-perfusão (VQ), angiografia pulmonar por TC (CTPA) ou angiografia pulmonar, com achados que excluem hipertensão pulmonar tromboembólica crônica. Pode ser realizado a qualquer momento antes da triagem ou durante o período de triagem.
7. DTC6 ≥ 100 e ≤ 550 metros repetidos duas vezes durante o Período de Seleção e ambos os valores dentro de 15% um do outro, calculados a partir do valor mais alto.

8. Em uma terapia de PAH de combinação padrão de tratamento em níveis de dose estáveis ​​(por SOC) por pelo menos 30 dias antes da triagem.

   1. Para definição de SOC, consulte 5.1.1 Padrão de atendimento
   2. Dose estável é definida como nenhuma alteração na dose.

9. Mulheres com potencial para engravidar devem satisfazer o seguinte (detalhes descritos no apêndice, em Orientação contraceptiva e coleta de informações sobre gravidez):

   1. Ter 2 testes de gravidez negativos conforme verificado pelo investigador antes de iniciar o estudo e deve concordar com o teste de gravidez em andamento durante o estudo e no final do tratamento do estudo.
   2. Se sexualmente ativo, deve ter usado e concorda em continuar a usar contracepção altamente eficaz sem interrupção, por pelo menos 30 dias antes de iniciar o produto experimental (IP), durante o estudo (incluindo interrupções de dose) e por 90 dias após a descontinuação de tratamento do estudo.
   3. Abster-se de amamentar uma criança ou doar sangue, óvulos ou óvulos durante o estudo e por pelo menos 90 dias após a última dose do tratamento do estudo.

10. Os participantes do sexo masculino devem:

    1. Concordar em usar um preservativo, definido como preservativo masculino de látex ou preservativo sem látex NÃO feito de membrana natural (animal) (por exemplo, poliuretano), durante o contato sexual com uma mulher grávida ou com potencial para engravidar enquanto estiver participando do estudo, durante interrupções de dose e por pelo menos 90 dias após a descontinuação do IP, mesmo que tenha sido submetido a uma vasectomia bem-sucedida.
    2. Abster-se de doar esperma durante o estudo e por 90 dias após a última dose do tratamento do estudo.
11. Capacidade de aderir ao cronograma de visitas do estudo e entender e cumprir todos os requisitos do protocolo.
12. Capacidade de entender e fornecer consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

1. Começou ou parou de receber qualquer terapia geral de suporte para hipertensão pulmonar dentro de 60 dias antes da visita da Semana 0
2. Recebeu inotrópicos IV (por exemplo, dobutamina, dopamina, norepinefrina, vasopressina) dentro de 30 dias antes da visita da semana 0
3. Histórico de septostomia atrial nos 180 dias anteriores à visita de triagem
4. História de apneia obstrutiva do sono mais do que leve não tratada
5. Exposição prévia a sirolimus oral ou qualquer outro inibidor de mTOR nos últimos três meses
6. Início de um programa de exercícios para reabilitação cardiopulmonar dentro de 90 dias antes da visita da Semana 0 ou início planejado durante o estudo (participantes estáveis ​​na fase de manutenção de um programa e que continuarão durante o estudo são elegíveis)
7. Hipertensão sistêmica não controlada, evidenciada por PA sistólica sentado > 160 mmHg ou PA diastólica sentado > 100 mmHg durante a visita de triagem após um período de repouso
8. PA sistólica < 90 mmHg durante a visita de triagem ou na linha de base
9. História de constrição pericárdica conhecida
10. RHC contraindicado durante o estudo por investigador
11. História pessoal ou familiar de síndrome do QTc longo ou morte súbita cardíaca
12. Acidente vascular cerebral dentro de 3 meses da visita da semana 0
13. História de cardiomiopatia restritiva ou constritiva
14. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 45% no ecocardiograma realizado dentro de 6 meses antes do período de triagem (ou feito como parte do período de triagem), ou PCWP > 18 mmHg conforme determinado no período de triagem RHC
15. Qualquer doença coronariana sintomática atual (infarto do miocárdio, intervenção coronariana percutânea, cirurgia de revascularização do miocárdio ou dor torácica anginosa cardíaca nos últimos 6 meses antes da visita de triagem)
16. Insuficiência cardíaca esquerda ou direita descompensada agudamente dentro de 30 dias antes da visita da Semana 0, conforme avaliação do investigador
17. Diagnóstico conhecido (conforme determinado por ecocardiografia) de regurgitação mitral ou regurgitação aórtica significativa (≥ 2+)

18. Qualquer um dos seguintes valores de laboratório clínico durante o período de triagem antes de

    Semana 0 Visita:

    1. Hgb basal > 16,0 g/dL dentro de 28 dias da visita da Semana 0
    2. Níveis séricos de alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) > 3x limite superior do normal (LSN) ou bilirrubina total > 1,5 x LSN dentro de 28 dias da visita da Semana 0
    3. Taxa de filtração glomerular estimada < 30 mL/min/1,73 m2 (Equação de Modificação da Dieta na Doença Renal de 4 variáveis) dentro de 28 dias da Semana 0 Visita ou terapia de substituição renal necessária dentro de 90 dias
19. Histórico de infecção oportunista (por exemplo, candidíase invasiva ou pneumonia por Pneumocystis) nos 6 meses anteriores à triagem; infecção local grave (por exemplo, celulite, abscesso) ou infecção sistêmica (por exemplo, septicemia) dentro de 3 meses antes da triagem
20. História de reação alérgica ou anafilática grave ou hipersensibilidade a proteínas recombinantes ou excipientes de lactose em IP
21. Cirurgia de grande porte dentro de 8 semanas antes da visita da semana 0. Os participantes devem ter se recuperado completamente de qualquer cirurgia anterior antes da Visita da Semana 0
22. Transplantes prévios de coração ou coração-pulmão
23. Expectativa de vida de < 12 meses (por determinação PI)
24. Mulheres grávidas ou amamentando

25. A qualquer momento nos 30 dias anteriores ao Período de Triagem recebeu > 20 mg/dia de prednisona (ou equivalente) ou iniciou ou alterou a dose de um corticosteroide sistêmico.

    Os participantes que recebem doses estáveis ​​de ≤ 20 mg de prednisona (ou equivalente) em 30 dias antes do Período de triagem são permitidos no estudo.

26. História de malignidade ativa nos últimos 5 anos, com exceção de carcinoma basocelular totalmente excisado ou tratado, carcinoma cervical in situ ou ≤ 2 carcinomas de células escamosas da pele
27. Histórico de doenças cardíacas, endócrinas, hematológicas, hepáticas, imunes, metabólicas, urológicas, pulmonares, neurológicas, neuromusculares, dermatológicas, psiquiátricas, renais e/ou outras doenças clinicamente significativas (conforme determinado pelo investigador) que possam limitar a participação no estudo
28. Participação em outro ensaio clínico envolvendo intervenção com outro medicamento experimental ou terapia aprovada para uso experimental dentro de 4 semanas antes da visita da semana 0, ou se a meia-vida do produto anterior for conhecida, dentro de 5x a meia-vida antes da visita da semana 0 , o que for mais longo
29. Participação em outro ensaio clínico envolvendo um dispositivo experimental dentro de 4 semanas antes da visita da semana 0
30. Falta de vontade ou incapacidade de cumprir os procedimentos exigidos pelo protocolo