Et fase 2a-studie af LAM-001 til behandling af PH

Inklusionskriterier:

1. Alder ≥ 18 år

2. Screening i overensstemmelse med en diagnose af prækapillær PH (mPAP > 25 mmHg, PCWP < 18 mmHg, PVR >4WU), der skyldes enten:

   1. WSPH gruppe 1 PH (dvs. PAH af en af ​​følgende undertyper)

      • Idiopatisk PAH
      • Arvelig PAH
      • Lægemiddel- eller toksin-induceret PAH
      • PAH forbundet med bindevævssygdom
      • PAH forbundet med simple, medfødte systemisk-til-pulmonale shunts mindst 1 år efter shuntreparation

   2. WSPH Gruppe 3 PH som defineret af en af ​​følgende:

      • CT inden for 6 måneder efter screening, der viser diffus parenkymal lungesygdom
      • FVC < 70 % af forudsagt kun for denne kohorte
3. Symptomatisk pulmonal hypertension klassificeret som WHO funktionsklasse III
4. Screeningsperiode RHC (inden for 10 dage før besøg i uge 0), der dokumenterer et minimum PVR på ≥ 4 træenheder

5. Lungefunktionstest inden for 6 måneder før screening som følger:

   1. Total lungekapacitet > 70 % forudsagt; eller hvis mellem 60 % og 70 % forudsagt eller ikke muligt at bestemme (f.eks. WSPH gruppe 3), bekræftende højopløsningscomputertomografi (CT), der ikke indikerer mere end mild interstitiel lungesygdom pr. investigator-fortolkning; eller,
   2. Forceret ekspiratorisk volumen (første sekund) (FEV1)/forceret vitalkapacitet (FVC) > 70 % forudsagt
   3. For forsøgspersoner med en anamnese med lobektomi eller pneumonektomi, og for hvem der ikke er populationsbaserede normaliseringsmetoder, vil vurdering baseret på resterende lungevolumen være tilladt for at vurdere egnethed.
6. Ventilation-perfusion (VQ) scanning, et CT pulmonal angiogram (CTPA) eller pulmonal angiografi, med fund, der udelukker kronisk tromboembolisk pulmonal hypertension. Kan udføres når som helst før screening eller udføres i screeningsperioden.
7. 6MWD ≥ 100 og ≤ 550 meter gentaget to gange i screeningsperioden og begge værdier inden for 15 % af hinanden, beregnet ud fra den højeste værdi.

8. På en standardbehandlingskombination af PAH-behandling ved stabile (pr. SOC) dosisniveauer i mindst 30 dage før screening.

   1. For definition af SOC, se 5.1.1 Standard for pleje
   2. Stabil dosis er defineret som ingen ændring i dosis.

9. Kvinder i den fødedygtige alder skal opfylde følgende (detaljerne beskrevet i appendiks under præventionsvejledning og indsamling af graviditetsoplysninger):

   1. Har 2 negative graviditetstests som bekræftet af investigator før start af undersøgelsen og skal acceptere igangværende graviditetstest under undersøgelsen og ved afslutningen af ​​undersøgelsesbehandlingen.
   2. Hvis seksuelt aktiv, skal du have brugt og acceptere at fortsætte med at bruge højeffektiv prævention uden afbrydelse i mindst 30 dage før start af forsøgsprodukt (IP), under undersøgelsen (inklusive dosisafbrydelser) og i 90 dage efter seponering af studiebehandling.
   3. Afstå fra at amme et barn eller donere blod, æg eller æg i hele undersøgelsens varighed og i mindst 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

10. Mandlige deltagere skal:

    1. Accepter at bruge et kondom, defineret som et latex-kondom til mænd eller et nonlatex-kondom IKKE lavet af naturlig (dyre)membran (f.eks. polyurethan), under seksuel kontakt med en gravid kvinde eller en kvinde i den fødedygtige alder, mens du deltager i undersøgelsen, under dosisafbrydelser og i mindst 90 dage efter IP-seponering, selvom han har gennemgået en vellykket vasektomi.
    2. Afstå fra at donere sæd i hele undersøgelsens varighed og i 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
11. Evne til at overholde studiebesøgsplanen og forstå og overholde alle protokolkrav.
12. Evne til at forstå og give skriftligt informeret samtykke.

Ekskluderingskriterier:

1. Begyndte eller stoppede med at modtage generel understøttende behandling for pulmonal hypertension inden for 60 dage før uge 0 besøg
2. Modtog IV inotroper (f.eks. dobutamin, dopamin, noradrenalin, vasopressin) inden for 30 dage før uge 0 besøg
3. Anamnese med atriel septostomi inden for 180 dage før screeningsbesøget
4. Anamnese med mere end mild obstruktiv søvnapnø, der er ubehandlet
5. Forudgående eksponering for oral sirolimus eller enhver anden mTOR-hæmmer inden for de sidste tre måneder
6. Påbegyndelse af et træningsprogram for kardiopulmonal rehabilitering inden for 90 dage før uge 0-besøg eller planlagt påbegyndelse under undersøgelsen (deltagere, der er stabile i vedligeholdelsesfasen af ​​et program, og som vil fortsætte i undersøgelsens varighed, er kvalificerede)
7. Ukontrolleret systemisk hypertension som vist ved siddende systolisk BP > 160 mmHg eller siddende diastolisk BP > 100 mmHg under screeningsbesøg efter en hvileperiode
8. Systolisk BP < 90 mmHg under screeningsbesøg eller ved baseline
9. Historie om kendt perikardiekonstriktion
10. RHC kontraindiceret under undersøgelsen pr. investigator
11. Personlig eller familiehistorie med langt QTc-syndrom eller pludselig hjertedød
12. Cerebrovaskulær ulykke inden for 3 måneder af uge 0 besøg
13. Anamnese med restriktiv eller konstriktiv kardiomyopati
14. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion < 45 % på ekkokardiogram udført inden for 6 måneder før screeningsperioden (eller udført som en del af screeningsperioden), eller PCWP > 18 mmHg som bestemt i screeningsperioden RHC
15. Enhver aktuel symptomatisk koronarsygdom (myokardieinfarkt, perkutan koronar intervention, koronar bypassoperation eller hjerteanginal brystsmerter inden for de seneste 6 måneder før screeningsbesøget)
16. Akut dekompenseret venstre eller højre hjerteinsufficiens inden for 30 dage før uge 0 besøg, som pr. investigator vurdering
17. Kendt diagnose (bestemt ved ekkokardiografi) af signifikant (≥ 2+ regurgitation) mitral regurgitation eller aorta regurgitation valvulær sygdom

18. Enhver af følgende kliniske laboratorieværdier i screeningsperioden før

    Uge 0 Besøg:

    1. Baseline Hgb > 16,0 g/dL inden for 28 dage i uge 0 Besøg
    2. Serum alanin aminotransferase (ALT) eller aspartat aminotransferase (AST) niveauer > 3x øvre grænse for normal (ULN) eller total bilirubin > 1,5 x ULN inden for 28 dage af uge 0 Besøg
    3. Estimeret glomerulær filtrationshastighed < 30 ml/min/1,73 m2 (4-variable ændring af diæt i nyresygdomsligningen) inden for 28 dage i uge 0 Besøg eller påkrævet nyreudskiftningsterapi inden for 90 dage
19. Anamnese med opportunistisk infektion (f.eks. invasiv candidiasis eller Pneumocystis pneumoni) inden for 6 måneder før screening; alvorlig lokal infektion (f.eks. cellulitis, byld) eller systemisk infektion (f.eks. septikæmi) inden for 3 måneder før screening
20. Anamnese med svær allergisk eller anafylaktisk reaktion eller overfølsomhed over for rekombinante proteiner eller laktosehjælpestoffer i IP
21. Større operation inden for 8 uger før uge 0 besøg. Deltagerne skal være kommet sig fuldstændigt fra enhver tidligere operation før besøget i uge 0
22. Tidligere hjerte- eller hjerte-lungetransplantationer
23. Forventet levetid på < 12 måneder (pr. PI-bestemmelse)
24. Gravide eller ammende kvinder

25. På et hvilket som helst tidspunkt i de 30 dage forud for screeningsperioden modtog > 20 mg/dag af prednison (eller tilsvarende) eller startede eller ændrede dosis af et systemisk kortikosteroid.

    Deltagere, der modtager stabile doser på ≤ 20 mg prednison (eller tilsvarende) i 30 dage før screeningsperioden, er tilladt i undersøgelsen.

26. Anamnese med aktiv malignitet inden for de seneste 5 år, med undtagelse af fuldt udskåret eller behandlet basalcellecarcinom, cervikal carcinom in-situ eller ≤ 2 pladecellecarcinomer i huden
27. Anamnese med klinisk signifikant (som bestemt af investigator) ikke-PAH-relateret hjerte-, endokrin-, hæmatologisk, hepatisk, immun, metabolisk, urologisk, pulmonal, neurologisk, neuromuskulær, dermatologisk, psykiatrisk, nyre- og/eller anden sygdom, der kan begrænse deltagelse i undersøgelsen
28. Deltagelse i et andet klinisk forsøg, der involverer intervention med et andet forsøgslægemiddel eller godkendt behandling til forsøgsbrug inden for 4 uger før uge 0 besøg, eller hvis halveringstiden for det tidligere produkt er kendt, inden for 5 gange halveringstiden før uge 0 besøg , alt efter hvad der er længst
29. Deltagelse i et andet klinisk forsøg, der involverer et forsøgsudstyr inden for 4 uger før besøget i uge 0
30. Uvilje eller manglende evne til at overholde de protokolkrævede procedurer