En fas 2a-studie av LAM-001 för behandling av PH

Inklusionskriterier:

1. Ålder ≥ 18 år

2. Screening förenlig med en diagnos av prekapillär PH (mPAP > 25 mmHg, PCWP < 18 mmHg, PVR >4WU) som beror på antingen:

   1. WSPH Group 1 PH (dvs PAH av någon av följande undertyper)

      • Idiopatisk PAH
      • Ärftlig PAH
      • Läkemedels- eller toxin-inducerad PAH
      • PAH associerad med bindvävssjukdom
      • PAH associerad med enkla, medfödda systemisk-till-lungshunts minst 1 år efter shuntreparation

   2. WSPH Group 3 PH enligt definitionen av något av följande:

      • CT inom 6 månader efter screening som visar diffus parenkymal lungsjukdom
      • FVC < 70 % av förutspått endast för denna kohort
3. Symtomatisk pulmonell hypertoni klassificerad som WHO funktionsklass III
4. Screeningsperiod RHC (inom 10 dagar före besöket vecka 0) som dokumenterar en minsta PVR på ≥ 4 träenheter

5. Lungfunktionstester inom 6 månader före screening enligt följande:

   1. Total lungkapacitet > 70 % förutspådd; eller om mellan 60 % till 70 % förutsägs eller inte är möjligt att fastställa (t.ex. WSPH Group 3), bekräftande högupplöst datortomografi (CT) som inte indikerar mer än mild interstitiell lungsjukdom per forskartolkning; eller,
   2. Forcerad utandningsvolym (första sekunden) (FEV1)/forcerad vitalkapacitet (FVC) > 70 % förutspådd
   3. För försökspersoner med en historia av lobektomi eller pneumonektomi, och för vilka det inte finns några populationsbaserade normaliseringsmetoder, kommer bedömning baserad på kvarvarande lungvolym att tillåtas för att bedöma behörighet.
6. Ventilation-perfusion (VQ) skanning, en CT pulmonell angiogram (CTPA) eller pulmonell angiografi, med fynd som utesluter kronisk tromboembolisk pulmonell hypertoni. Kan utföras när som helst före screening eller utföras under screeningperioden.
7. 6MWD ≥ 100 och ≤ 550 meter upprepade två gånger under screeningperioden och båda värdena inom 15 % av varandra, beräknat från det högsta värdet.

8. På en standardiserad kombination av PAH-behandling vid stabila (per SOC) dosnivåer i minst 30 dagar före screening.

   1. För definition av SOC, se 5.1.1 Vårdstandard
   2. Stabil dos definieras som ingen dosförändring.

9. Kvinnor i fertil ålder måste uppfylla följande (detaljer som beskrivs i bilagan, under preventivmedelsvägledning och insamling av graviditetsinformation):

   1. Har 2 negativa graviditetstester som verifierats av utredaren innan studien påbörjas och måste godkänna pågående graviditetstest under studien och i slutet av studiebehandlingen.
   2. Om sexuellt aktiv måste ha använt, och samtyckt till att fortsätta att använda, högeffektiv preventivmedel utan avbrott, i minst 30 dagar före start av prövningsprodukt (IP), under studien (inklusive dosavbrott) och i 90 dagar efter avslutad behandling av studiebehandling.
   3. Avstå från att amma ett barn eller donera blod, ägg eller ägg under hela studien och i minst 90 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen.

10. Manliga deltagare måste:

    1. Gå med på att använda en kondom, definierad som en latexkondom för män eller en nonlatexkondom som INTE är gjord av naturligt (djur)membran (till exempel polyuretan), under sexuell kontakt med en gravid kvinna eller en kvinna i fertil ålder när du deltar i studien, under dosavbrott, och i minst 90 dagar efter IP-avbrott, även om han har genomgått en framgångsrik vasektomi.
    2. Avstå från att donera spermier under hela studien och i 90 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen.
11. Förmåga att följa studiebesöksschemat och förstå och följa alla protokollkrav.
12. Förmåga att förstå och ge skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

1. Började eller slutade få någon allmän stödjande behandling för pulmonell hypertoni inom 60 dagar före besöket vecka 0
2. Fick IV inotroper (t.ex. dobutamin, dopamin, noradrenalin, vasopressin) inom 30 dagar före besöket vecka 0
3. Historik av atriell septostomi inom 180 dagar före screeningbesöket
4. Historik om mer än mild obstruktiv sömnapné som är obehandlad
5. Tidigare exponering för oral sirolimus eller någon annan mTOR-hämmare under de senaste tre månaderna
6. Initiering av ett träningsprogram för kardiopulmonell rehabilitering inom 90 dagar före besöket vecka 0 eller planerad start under studien (deltagare som är stabila i underhållsfasen av ett program och som kommer att fortsätta under studiens varaktighet är berättigade)
7. Okontrollerad systemisk hypertoni som framgår av sittande systoliskt blodtryck > 160 mmHg eller sittande diastoliskt tryck > 100 mmHg under screeningbesök efter en viloperiod
8. Systoliskt blodtryck < 90 mmHg under screeningbesök eller vid baslinjen
9. Historik om känd perikardförträngning
10. RHC kontraindicerat under studien per utredare
11. Personlig eller familjehistoria med långt QTc-syndrom eller plötslig hjärtdöd
12. Cerebrovaskulär olycka inom 3 månader från vecka 0 Besök
13. Historik av restriktiv eller sammandragande kardiomyopati
14. Vänsterkammars ejektionsfraktion < 45 % på ekokardiogram utfört inom 6 månader före screeningperioden (eller utförd som en del av screeningperioden), eller PCWP > 18 mmHg som bestämts i screeningperioden RHC
15. Alla aktuella symtomatiska kranskärlssjukdomar (hjärtinfarkt, perkutan kranskärlsintervention, kranskärlsbypassoperation eller hjärtkärlk-bröstsmärta under de senaste 6 månaderna före screeningbesöket)
16. Akut dekompenserad vänster eller höger hjärtsvikt inom 30 dagar före besöket vecka 0, enligt utredarens bedömning
17. Känd diagnos (bestämd med ekokardiografi) av signifikant (≥ 2+ uppstötningar) mitralisuppstötningar eller aortauppstötningar klaffsjukdom

18. Något av följande kliniska laboratorievärden under screeningperioden före

    Besök vecka 0:

    1. Baslinje Hgb > 16,0 g/dL inom 28 dagar efter besök i vecka 0
    2. Serumalaninaminotransferas (ALT) eller aspartataminotransferas (AST) nivåer > 3x övre normalgräns (ULN) eller total bilirubin > 1,5 x ULN inom 28 dagar i vecka 0 Besök
    3. Uppskattad glomerulär filtrationshastighet < 30 ml/min/1,73 m2 (4-variable Modification of Diet in Renal Disease Ekvation) inom 28 dagar i Vecka 0 Besök eller nödvändig njurersättningsterapi inom 90 dagar
19. Anamnes med opportunistisk infektion (t.ex. invasiv candidiasis eller Pneumocystis pneumoni) inom 6 månader före screening; allvarlig lokal infektion (t.ex. cellulit, abscess) eller systemisk infektion (t.ex. septikemi) inom 3 månader före screening
20. Anamnes med allvarlig allergisk eller anafylaktisk reaktion eller överkänslighet mot rekombinanta proteiner eller laktoshjälpämnen i IP
21. Stor operation inom 8 veckor före besöket vecka 0. Deltagarna måste ha återhämtat sig helt från någon tidigare operation före besöket vecka 0
22. Tidigare hjärt- eller hjärt-lungtransplantationer
23. Förväntad livslängd < 12 månader (per PI-bestämning)
24. Gravida eller ammande kvinnor

25. När som helst under de 30 dagarna före screeningperioden fick > 20 mg/dag prednison (eller motsvarande) eller startade eller ändrade dosen av en systemisk kortikosteroid.

    Deltagare som får stabila doser på ≤ 20 mg prednison (eller motsvarande) under 30 dagar före screeningperioden är tillåtna i studien.

26. Historik av aktiv malignitet under de senaste 5 åren, med undantag för helt utskuret eller behandlat basalcellscancer, cervixcarcinom in situ eller ≤ 2 skivepitelcancer i huden
27. Historik med kliniskt signifikant (enligt utredaren fastställt) icke-PAH-relaterad hjärt-, endokrin-, hematologisk-, lever-, immun-, metabolisk, urologisk, pulmonell, neurologisk, neuromuskulär, dermatologisk, psykiatrisk, renal och/eller annan sjukdom som kan begränsa deltagandet i studien
28. Deltagande i en annan klinisk prövning som involverar intervention med ett annat prövningsläkemedel eller godkänd terapi för prövningsanvändning inom 4 veckor före besöket vecka 0, eller om halveringstiden för den tidigare produkten är känd, inom 5 gånger halveringstiden före besöket vecka 0 , beroende på vilket som är längst
29. Deltagande i en annan klinisk prövning som involverar en prövningsapparat inom 4 veckor före besöket vecka 0
30. Ovilja eller oförmåga att följa de protokoll som krävs