Étude de phase II de Dato-DXd chez des patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif présentant des métastases cérébrales nouvellement diagnostiquées ou en progression (TUXEDO-2)

Critère d'intégration:

• Cancer du sein confirmé histologiquement
• Maladie triple négative telle que définie par l'immunohistochimie (IHC) et/ou le statut d'amplification du gène c-erb-B2. Pour la définition d'une maladie à récepteurs hormonaux négatifs, un seuil de < 10 % des cellules tumorales avec une coloration positive des récepteurs des œstrogènes et des progrestérons est requis
• Métastases cérébrales non traitées nouvellement diagnostiquées ou métastases cérébrales progressant après un traitement local antérieur
• Maladie mesurable (critères RANO-BM)
• Pas d'indication de traitement local immédiat
• Maladie leptoméningée de type II accompagnant autorisée (LMD suspectée par les résultats cliniques et la neuroimagerie)
• KPS ≥70%, ECOG ≤2 Indication pour le traitement anticancéreux systémique
• Une exposition antérieure à PD-1, aux inhibiteurs de PD-L1 et aux agents ciblés TROP-2 est autorisée
• Espérance de vie d'au moins 3 mois
• Âge ≥18 ans
• Le patient doit être capable de tolérer le traitement
• Fonction adéquate de la moelle osseuse, du foie et des reins
• Période de sevrage de traitement adéquate avant l'inscription, définie comme :
• Chirurgie majeure : ≥3 semaines
• Radiothérapie thoracique : ≥4 semaines
• Radiothérapie palliative dans d'autres régions : ≥ 2 semaines
• Chimiothérapie, agents ciblés sur les petites molécules : ≥ 3 semaines
• Traitement à base d'anticorps : ≥ 4 semaines (traitement concomitant avec le dénosumab autorisé)
• Le patient doit être capable de comprendre le but de l'étude et avoir donné son consentement éclairé écrit

Critère d'exclusion:

• Hypersensibilité connue à Dato-DXd ou à l'un des composants du médicament
• Utilisation de tout agent expérimental dans les 28 jours précédant le début du traitement
• Antécédents de tumeurs malignes autres que le carcinome épidermoïde, le carcinome basocellulaire de la peau ou le carcinome in situ du col de l'utérus au cours des 3 dernières années, y compris le cancer du sein controlatéral
• Autres thérapies anticancéreuses, y compris cytotoxiques, agents ciblés, immunothérapie, anticorps, rétinoïde ou traitement hormonal anticancéreux à l'exception des thérapies ostéoprotectrices telles que le dénosumab ou les bisphosphonates
• Radiothérapie concomitante
• Antécédents de crises incontrôlées, de troubles du système nerveux central ou d'incapacité psychiatrique jugés par l'investigateur comme étant cliniquement significatifs et affectant négativement l'observance des médicaments à l'étude
• Maladie cardiaque cliniquement significative, y compris angor instable, infarctus aigu du myocarde dans les six mois précédant la randomisation, insuffisance cardiaque congestive (NYHA III-IV), fraction d'éjection ventriculaire gauche < 50 %, arythmie sauf si elle est contrôlée par un traitement, à l'exception des systoles supplémentaires ou des anomalies de la conduction et syndrome du QT long (intervalle QTc > 470 ms)
• Fonction inadéquate de la moelle osseuse au départ avant l'entrée dans l'étude
• Fonction rénale inadéquate
• Sujets qui ont une maladie hépatique ou biliaire active actuelle (à l'exception des patients atteints du syndrome de Gilbert, de calculs biliaires asymptomatiques, de métastases hépatiques ou d'une maladie hépatique chronique stable, y compris des infections actives ou non contrôlées par l'hépatite B et C

• Les participants ayant des hépatites B et C connues sont éligibles s'ils :

  1. Avoir été traité curativement pour une infection par le VHC démontrée cliniquement et par des sérologies virales
  2. Avoir reçu la vaccination contre le VHB avec seulement une positivité anti-HBs et aucun signe clinique d'hépatite
  3. Sont HBsAg- et anti-HBc+ (c'est-à-dire ceux qui ont éliminé le VHB après l'infection) et remplissent les conditions i-iii ci-dessous :
  4. Sont AgHBs+ avec une infection chronique par le VHB (durée de 6 mois ou plus) et remplissent les conditions 1 à 3 ci-dessous :
  5. Charge virale ADN VHB <2000 UI/mL
  6. Avoir des valeurs de transaminases normales ou, si des métastases hépatiques sont présentes, des transaminases anormales, avec un résultat d'AST/ALT < 3 × LSN, qui ne sont pas attribuables à l'infection par le VHB
  7. Commencer ou maintenir un traitement antiviral
• Atteinte pulmonaire cliniquement grave résultant de maladies pulmonaires intercurrentes
• A des antécédents de PID/pneumonie non infectieuse nécessitant des stéroïdes, a une PID/pneumonie en cours ou a une PID/pneumonie suspectée qui ne peut être exclue par imagerie lors du dépistage
• Les sujets atteints de troubles bronchopulmonaires qui nécessitent une utilisation intermittente de bronchodilatateurs (tels que l'albutérol) ne seront pas exclus de cette étude
• Patients atteints d'infections opportunistes actives
• Infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) connue qui n'est pas bien contrôlée
• Femmes enceintes ou allaitantes
• Femmes en âge de procréer, y compris les femmes dont les dernières menstruations remontent à moins d'un an avant le dépistage, incapables ou refusant d'utiliser une contraception adéquate depuis le début de l'étude jusqu'à un an après la dernière dose du protocole thérapeutique.
• Sujets masculins incapables ou refusant d'utiliser des méthodes de contraception adéquates
• Patients souffrant de toxicomanie connue ou de toute autre condition médicale telle que des conditions cardiaques ou psychologiques cliniquement significatives, qui peuvent, de l'avis de l'investigateur, interférer avec la participation du sujet à l'étude clinique ou l'évaluation des résultats de l'étude clinique
• Patients nécessitant l'utilisation concomitante de corticostéroïdes systémiques chroniques (IV ou oraux) à des doses supérieures à 8 mg de dexaméthasone par jour ou d'autres médicaments immunosuppresseurs, sauf pour la gestion des événements indésirables ; (les stéroïdes inhalés ou les injections intra-articulaires de stéroïdes sont autorisés dans cette étude)
• Patients atteints d'une maladie cornéenne importante