Phase-II-Studie zu Dato-DXd bei dreifach negativen Brustkrebspatientinnen mit neu diagnostizierten oder fortschreitenden Hirnmetastasen (TUXEDO-2)

Einschlusskriterien:

• Histologisch bestätigter Brustkrebs
• Dreifach negative Erkrankung gemäß Definition durch Immunhistochemie (IHC) und/oder c-erb-B2-Genamplifikationsstatus. Für die Definition einer Hormonrezeptor-negativen Erkrankung ist ein Cut-off von <10 % Tumorzellen mit positiver Färbung der Östrogen- und Progresteronrezeptoren erforderlich
• Neu diagnostizierte unbehandelte Hirnmetastasen oder Hirnmetastasen, die nach vorheriger lokaler Therapie fortschreiten
• Messbare Krankheit (RANO-BM-Kriterien)
• Keine Indikation für eine sofortige lokale Behandlung
• Begleitende leptomeningeale Erkrankung vom Typ II zulässig (Verdacht auf LMD durch klinische Befunde und Neuroimaging)
• KPS ≥70 %, ECOG ≤2 Indikation für eine systemische Krebsbehandlung
• Vorherige Exposition gegenüber PD-1, PD-L1-Inhibitoren und TROP-2-zielgerichteten Wirkstoffen erlaubt
• Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten
• Alter ≥18 Jahre
• Der Patient muss die Therapie vertragen können
• Ausreichende Knochenmarks-, Leber- und Nierenfunktion
• Angemessene Auswaschphase der Behandlung vor der Einschreibung, definiert als:
• Größere Operation: ≥3 Wochen
• Strahlentherapie der Brust: ≥4 Wochen
• Palliative Strahlentherapie in anderen Bereichen: ≥2 Wochen
• Chemotherapie, niedermolekulare zielgerichtete Wirkstoffe: ≥3 Wochen
• Antikörperbasierte Behandlung: ≥4 Wochen (gleichzeitige Therapie mit Denosumab zulässig)
• Der Patient muss in der Lage sein, den Zweck der Studie zu verstehen und eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben zu haben

Ausschlusskriterien:

• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Dato-DXd oder einen der Arzneimittelbestandteile
• Verwendung eines Prüfpräparats innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Behandlung
• Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen als Plattenepithelkarzinomen, Basalzellkarzinomen der Haut oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses innerhalb der letzten 3 Jahre, einschließlich kontralateralem Brustkrebs
• Andere Krebstherapien, einschließlich zytotoxischer, zielgerichteter Wirkstoffe, Immuntherapie, Antikörper-, Retinoid- oder Krebshormonbehandlung, mit Ausnahme von osteoprotektiven Therapien wie Denosumab oder Bisphosphonaten
• Begleitende Strahlentherapie
• Eine Vorgeschichte unkontrollierter Anfälle, Störungen des Zentralnervensystems oder einer psychischen Behinderung, die nach Einschätzung des Prüfarztes klinisch bedeutsam sind und die Compliance mit den Studienmedikamenten beeinträchtigen
• Klinisch signifikante Herzerkrankung, einschließlich instabiler Angina pectoris, akutem Myokardinfarkt innerhalb von sechs Monaten vor der Randomisierung, Herzinsuffizienz (NYHA III-IV), linksventrikuläre Ejektionsfraktion <50 %, Arrhythmie, sofern nicht durch Therapie kontrolliert, mit Ausnahme von zusätzlichen oder geringfügigen Systolen Leitungsstörungen und langes QT-Syndrom (QTc-Intervall >470 ms)
• Unzureichende Knochenmarksfunktion zu Studienbeginn vor Studienbeginn
• Unzureichende Nierenfunktion
• Personen mit aktuell aktiver Leber- oder Gallenerkrankung (mit Ausnahme von Patienten mit Gilbert-Syndrom, asymptomatischen Gallensteinen, Lebermetastasen oder stabiler chronischer Lebererkrankung, einschließlich aktiver oder unkontrollierter Infektionen mit Hepatitis B und C).

• Teilnehmer mit bekannter Hepatitis B und C sind teilnahmeberechtigt, wenn sie:

  1. Wurden kurativ gegen eine HCV-Infektion behandelt, wie klinisch und durch virale Serologie nachgewiesen wurde
  2. Sie haben eine HBV-Impfung mit ausschließlich Anti-HBs-Positivität und keinen klinischen Anzeichen einer Hepatitis erhalten
  3. Sind HBsAg- und Anti-HBc+ (d. h. diejenigen, die HBV nach der Infektion beseitigt haben) und erfüllen die folgenden Bedingungen i-iii:
  4. Sind HBsAg+ mit einer chronischen HBV-Infektion (die 6 Monate oder länger anhält) und erfüllen die folgenden Bedingungen 1–3:
  5. HBV-DNA-Viruslast <2000 IE/ml
  6. Sie haben normale Transaminasenwerte oder, wenn Lebermetastasen vorliegen, abnormale Transaminasen mit einem Ergebnis von AST/ALT <3 × ULN, die nicht auf eine HBV-Infektion zurückzuführen sind
  7. Beginnen Sie mit einer antiviralen Behandlung oder halten Sie diese aufrecht
• Klinisch schwere pulmonale Beeinträchtigung aufgrund interkurrenter Lungenerkrankungen
• Hat eine Vorgeschichte von nichtinfektiöser ILD/Pneumonitis, die Steroide erforderte, hat eine aktuelle ILD/Pneumonitis oder hat den Verdacht auf eine ILD/Pneumonitis, die durch Bildgebung beim Screening nicht ausgeschlossen werden kann
• Patienten mit bronchopulmonalen Erkrankungen, die eine intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren (wie Albuterol) benötigen, werden nicht von dieser Studie ausgeschlossen
• Patienten mit aktiven opportunistischen Infektionen
• Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), die nicht gut kontrolliert wird
• Schwangere oder stillende Frauen
• Frauen im gebärfähigen Alter, einschließlich Frauen, deren letzte Menstruation weniger als ein Jahr vor dem Screening lag, konnten oder wollten vom Beginn der Studie bis zu einem Jahr nach der letzten Dosis der Protokolltherapie keine angemessene Verhütungsmethode anwenden.
• Männliche Probanden, die nicht in der Lage oder nicht bereit sind, angemessene Verhütungsmethoden anzuwenden
• Patienten mit bekanntem Drogenmissbrauch oder anderen Erkrankungen wie klinisch bedeutsamen Herz- oder psychischen Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme des Probanden an der klinischen Studie oder die Auswertung der Ergebnisse der klinischen Studie beeinträchtigen können
• Patienten, die die gleichzeitige Anwendung chronischer systemischer (iv oder oraler) Kortikosteroide in Dosen von mehr als 8 mg Dexamethason pro Tag oder anderer immunsuppressiver Medikamente benötigen, außer zur Behandlung unerwünschter Ereignisse; (Inhalative Steroide oder intraartikuläre Steroidinjektionen sind in dieser Studie zulässig.)
• Patienten mit schwerer Hornhauterkrankung