Studio di fase II su Dato-DXd in pazienti con carcinoma mammario triplo negativo con metastasi cerebrali di nuova diagnosi o in progressione (TUXEDO-2)

Criterio di inclusione:

• Cancro al seno confermato istologicamente
• Malattia triplo negativa come definita dall'immunoistochimica (IHC) e/o dallo stato di amplificazione del gene c-erb-B2. Per la definizione di malattia negativa per i recettori ormonali, è richiesto un cut-off di <10% di cellule tumorali con colorazione positiva per i recettori degli estrogeni e del progresterone
• Metastasi cerebrali non trattate di nuova diagnosi o metastasi cerebrali in progressione dopo una precedente terapia locale
• Malattia misurabile (criteri RANO-BM)
• Nessuna indicazione per un trattamento locale immediato
• Malattia leptomeningea di tipo II di accompagnamento consentita (sospetta LMD da risultati clinici e neuroimaging)
• KPS ≥70%, ECOG ≤2 Indicazione per il trattamento antitumorale sistemico
• È consentita una precedente esposizione a PD-1, inibitori PD-L1 e agenti mirati TROP-2
• Aspettativa di vita di almeno 3 mesi
• Età ≥18 anni
• Il paziente deve essere in grado di tollerare la terapia
• Adeguata funzionalità midollare, epatica e renale
• Adeguato periodo di sospensione del trattamento prima dell'arruolamento, definito come:
• Chirurgia maggiore: ≥3 settimane
• Radioterapia al torace: ≥4 settimane
• Radioterapia palliativa in altre aree: ≥2 settimane
• Chemioterapia, agenti mirati a piccole molecole: ≥3 settimane
• Trattamento basato su anticorpi: ≥4 settimane (terapia concomitante con denosumab consentita)
• Il paziente deve essere in grado di comprendere lo scopo dello studio e aver dato il consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Ipersensibilità nota a Dato-DXd o a uno qualsiasi dei componenti del farmaco
• Uso di qualsiasi agente sperimentale entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento
• Anamnesi di tumori maligni diversi dal carcinoma a cellule squamose, carcinoma a cellule basali della pelle o carcinoma in situ della cervice negli ultimi 3 anni, incluso carcinoma mammario controlaterale
• Altre terapie antitumorali, inclusi agenti citotossici, mirati, immunoterapia, anticorpi, retinoidi o trattamenti ormonali antitumorali ad eccezione delle terapie osteoprotettive come denosumab o bifosfonati
• Radioterapia concomitante
• Una storia di convulsioni incontrollate, disturbi del sistema nervoso centrale o disabilità psichiatrica giudicati dallo sperimentatore clinicamente significativi e che influenzano negativamente la compliance ai farmaci in studio
• Malattia cardiaca clinicamente significativa inclusa angina instabile, infarto miocardico acuto entro sei mesi prima della randomizzazione, insufficienza cardiaca congestizia (NYHA III-IV), frazione di eiezione ventricolare sinistra <50%, aritmia se non controllata dalla terapia, ad eccezione di extrasistoli o anomalie di conduzione e sindrome del QT lungo (intervallo QTc >470 ms)
• - Funzione inadeguata del midollo osseo al basale prima dell'ingresso nello studio
• Funzionalità renale inadeguata
• Soggetti con malattia epatica o biliare attiva in corso (ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert, calcoli biliari asintomatici, metastasi epatiche o malattia epatica cronica stabile incluse infezioni attive o non controllate con epatite B e C

• I partecipanti con epatite B e C nota sono idonei se:

  1. Sono stati trattati in modo curativo per l'infezione da HCV come dimostrato clinicamente e dalle sierologie virali
  2. Hanno ricevuto la vaccinazione contro l'HBV con solo positività anti-HBs e nessun segno clinico di epatite
  3. Sono HBsAg- e anti-HBc+ (cioè coloro che hanno eliminato l'HBV dopo l'infezione) e soddisfano le seguenti condizioni i-iii:
  4. Sono HBsAg+ con infezione cronica da HBV (della durata di 6 mesi o più) e soddisfano le seguenti condizioni 1-3:
  5. Carica virale HBV DNA <2000 IU/mL
  6. Avere valori di transaminasi normali o, se sono presenti metastasi epatiche, transaminasi anormali, con un risultato di AST/ALT <3 × ULN, che non sono attribuibili all'infezione da HBV
  7. Inizia o mantieni il trattamento antivirale
• Compromissione polmonare clinicamente grave derivante da malattie polmonari intercorrenti
• Ha una storia di ILD/polmonite non infettiva che ha richiesto steroidi, ha ILD/polmonite in corso o ha sospetta ILD/polmonite che non può essere esclusa mediante imaging allo screening
• I soggetti con disturbi broncopolmonari che richiedono l'uso intermittente di broncodilatatori (come il salbutamolo) non saranno esclusi da questo studio
• Pazienti con infezioni opportunistiche attive
• Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) nota che non è ben controllata
• Donne in gravidanza o in allattamento
• - Donne in età fertile, comprese le donne il cui ultimo periodo mestruale è stato meno di un anno prima dello screening, incapaci o non disposte a utilizzare una contraccezione adeguata dall'inizio dello studio fino a un anno dopo l'ultima dose della terapia del protocollo.
• Soggetti di sesso maschile incapaci o non disposti a utilizzare metodi contraccettivi adeguati
• Pazienti con abuso di sostanze noto o qualsiasi altra condizione medica come condizioni cardiache o psicologiche clinicamente significative, che possono, a parere dello sperimentatore, interferire con la partecipazione del soggetto allo studio clinico o la valutazione dei risultati dello studio clinico
• Pazienti che richiedono l'uso concomitante di corticosteroidi sistemici cronici (IV o orali) a dosi superiori a 8 mg di desametasone al giorno o altri farmaci immunosoppressori ad eccezione della gestione degli eventi avversi; (In questo studio sono consentiti steroidi per via inalatoria o iniezioni intrarticolari di steroidi)
• Pazienti con malattia corneale significativa