Studie fáze II Dato-DXd u pacientek s trojnásobně negativním karcinomem prsu s nově diagnostikovanými nebo progredujícími metastázami v mozku (TUXEDO-2)

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzená rakovina prsu
• Triple-negativní onemocnění definované imunohistochemií (IHC) a/nebo stavem amplifikace genu c-erb-B2. Pro definici hormonálně-receptorového negativního onemocnění je zapotřebí cut-off <10 % nádorových buněk s pozitivním barvením estrogenových a progresteronových receptorů
• Nově diagnostikované neléčené mozkové metastázy nebo mozkové metastázy progredující po předchozí lokální terapii
• Měřitelné onemocnění (kritéria RANO-BM)
• Žádná indikace pro okamžitou lokální léčbu
• Doprovodné leptomeningeální onemocnění typu II povoleno (podezření na LMD podle klinických nálezů a neurozobrazení)
• KPS ≥70 %, ECOG ≤2 Indikace k systémové protinádorové léčbě
• Povolena předchozí expozice PD-1, PD-L1 inhibitorům a TROP-2 cíleným látkám
• Předpokládaná délka života minimálně 3 měsíce
• Věk ≥18 let
• Pacient musí být schopen tolerovat terapii
• Přiměřená funkce kostní dřeně, jater a ledvin
• Přiměřená doba vymytí léčby před zařazením, definovaná jako:
• Velký chirurgický zákrok: ≥ 3 týdny
• Radiační terapie hrudníku: ≥ 4 týdny
• Paliativní radiační terapie do jiných oblastí: ≥ 2 týdny
• Chemoterapie, přípravky cílené na malé molekuly: ≥ 3 týdny
• Léčba založená na protilátkách: ≥ 4 týdny (současná léčba denosumabem povolena)
• Pacient musí být schopen porozumět účelu studie a dát písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Známá přecitlivělost na Dato-DXd nebo na kteroukoli složku léčiva
• Použití jakékoli zkoumané látky během 28 dnů před zahájením léčby
• Anamnéza jiných zhoubných nádorů než spinocelulárního karcinomu, bazaliomu kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku během posledních 3 let, včetně kontralaterálního karcinomu prsu
• Jiná protinádorová léčba, včetně cytotoxických, cílených látek, imunoterapie, protilátkové, retinoidní nebo protinádorové hormonální léčby s výjimkou osteoprotektivních terapií, jako je denosumab nebo bisfosfonáty
• Doprovodná radioterapie
• Anamnéza nekontrolovaných záchvatů, poruch centrálního nervového systému nebo psychiatrického postižení, které zkoušející považoval za klinicky významné a nepříznivě ovlivňující compliance ke studovaným lékům
• Klinicky významné srdeční onemocnění včetně nestabilní anginy pectoris, akutního infarktu myokardu během šesti měsíců před randomizací, městnavého srdečního selhání (NYHA III-IV), ejekční frakce levé komory <50 %, arytmie, pokud není kontrolována terapií, s výjimkou extra systol nebo malých poruchy vedení a syndrom dlouhého QT intervalu (QTc interval > 470 ms)
• Neadekvátní funkce kostní dřeně na začátku před vstupem do studie
• Nedostatečná funkce ledvin
• Jedinci, kteří mají v současnosti aktivní onemocnění jater nebo žlučových cest (s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem, asymptomatickými žlučovými kameny, jaterními metastázami nebo stabilním chronickým onemocněním jater včetně aktivních nebo nekontrolovaných infekcí hepatitidou B a C

• Účastníci se známou hepatitidou B a C jsou způsobilí, pokud:

  1. Byli kurativním způsobem léčeni na infekci HCV, jak bylo prokázáno klinicky a virovými sérologiemi
  2. Byli očkováni proti HBV pouze s pozitivitou anti-HBs a bez klinických příznaků hepatitidy
  3. Jsou HBsAg- a anti-HBc+ (tj. ti, kteří po infekci vyléčili HBV) a splňují podmínky i-iii níže:
  4. Jsou HBsAg+ s chronickou infekcí HBV (trvající 6 měsíců nebo déle) a splňují podmínky 1-3 níže:
  5. Virová zátěž HBV DNA <2000 IU/ml
  6. Mít normální hodnoty transamináz nebo, jsou-li přítomny jaterní metastázy, abnormální transaminázy s výsledkem AST/ALT <3 × ULN, které nelze přičíst infekci HBV
  7. Zahajte nebo udržujte antivirovou léčbu
• Klinicky závažné plicní postižení vyplývající z interkurentních plicních onemocnění
• Má v anamnéze neinfekční ILD/pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, má současnou ILD/pneumonitidu nebo má podezření na ILD/pneumonitidu, kterou nelze vyloučit zobrazením při screeningu
• Jedinci s bronchopulmonálními poruchami, kteří vyžadují intermitentní užívání bronchodilatancií (jako je albuterol), nebudou z této studie vyloučeni
• Pacienti s aktivními oportunními infekcemi
• Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV), která není dobře kontrolována
• Těhotné nebo kojící ženy
• Ženy ve fertilním věku, včetně žen, jejichž poslední menstruace byla kratší než jeden rok před screeningem, neschopné nebo neochotné používat adekvátní antikoncepci od zahájení studie do jednoho roku po poslední dávce protokolární terapie.
• Muži, kteří nejsou schopni nebo ochotni používat adekvátní metody antikoncepce
• Pacienti se známým zneužíváním návykových látek nebo jinými zdravotními stavy, jako jsou klinicky významné srdeční nebo psychologické stavy, které mohou podle názoru zkoušejícího narušovat účast subjektu v klinické studii nebo hodnocení výsledků klinické studie
• Pacienti vyžadující současné užívání chronických systémových (IV nebo perorálních) kortikosteroidů v dávkách vyšších než 8 mg dexamethasonu denně nebo jiné imunosupresivní léky s výjimkou léčby nežádoucích účinků; (v této studii jsou povoleny inhalační steroidy nebo intraartikulární injekce steroidů)
• Pacienti s významným onemocněním rohovky