Estudo de Fase II de Dato-DXd em Pacientes com Câncer de Mama Triplo-negativo com Metástases Cerebrais Recentemente Diagnosticadas ou em Progresso (TUXEDO-2)

Critério de inclusão:

• Câncer de mama confirmado histologicamente
• Doença triplo-negativa, conforme definido por imuno-histoquímica (IHC) e/ou estado de amplificação do gene c-erb-B2. Para a definição de doença negativa para receptor de hormônio, é necessário um corte de <10% de células tumorais com coloração positiva de receptores de estrogênio e progresterona
• Metástases cerebrais não tratadas recentemente diagnosticadas ou metástases cerebrais que progridem após terapia local anterior
• Doença mensurável (critérios RANO-BM)
• Sem indicação para tratamento local imediato
• Doença leptomeníngea acompanhante tipo II permitida (suspeita de LMD por achados clínicos e neuroimagem)
• KPS ≥70%, ECOG ≤2 Indicação para tratamento sistêmico anti-câncer
• A exposição prévia a PD-1, inibidores de PD-L1 e agentes direcionados a TROP-2 é permitida
• Esperança de vida de pelo menos 3 meses
• Idade ≥18 anos
• O paciente deve ser capaz de tolerar a terapia
• Função adequada da medula óssea, fígado e rins
• Período adequado de eliminação do tratamento antes da inscrição, definido como:
• Cirurgia de grande porte: ≥3 semanas
• Radioterapia no tórax: ≥4 semanas
• Radioterapia paliativa para outras áreas: ≥2 semanas
• Quimioterapia, agentes direcionados a moléculas pequenas: ≥3 semanas
• Tratamento baseado em anticorpos: ≥4 semanas (permitida terapia concomitante com denosumabe)
• O paciente deve ser capaz de entender o objetivo do estudo e ter dado consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Hipersensibilidade conhecida ao Dato-DXd ou a qualquer um dos componentes da droga
• Uso de qualquer agente experimental dentro de 28 dias antes do início do tratamento
• História de malignidades diferentes de carcinoma de células escamosas, carcinoma basocelular da pele ou carcinoma in situ do colo do útero nos últimos 3 anos, incluindo câncer de mama contralateral
• Outra terapia anticancerígena, incluindo citotóxicos, agentes direcionados, imunoterapia, anticorpo, retinóide ou tratamento hormonal anticâncer, com exceção de terapias osteoprotetoras, como denosumabe ou bisfosfonatos
• Radioterapia concomitante
• Uma história de convulsões descontroladas, distúrbios do sistema nervoso central ou deficiência psiquiátrica julgada pelo investigador como clinicamente significativa e afetando adversamente a adesão aos medicamentos do estudo
• Doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo angina instável, infarto agudo do miocárdio nos seis meses anteriores à randomização, insuficiência cardíaca congestiva (NYHA III-IV), fração de ejeção do ventrículo esquerdo <50%, arritmia a menos que controlada por terapia, com exceção de sístoles extras ou menor anormalidades de condução e síndrome do QT longo (intervalo QTc >470 ms)
• Função inadequada da medula óssea na linha de base antes da entrada no estudo
• Função renal inadequada
• Indivíduos com doença hepática ou biliar ativa atual (com exceção de pacientes com síndrome de Gilbert, cálculos biliares assintomáticos, metástases hepáticas ou doença hepática crônica estável, incluindo infecções ativas ou não controladas com hepatite B e C

• Os participantes com hepatite B e C conhecida são elegíveis se:

  1. Foram tratados curativamente para infecção por HCV, conforme demonstrado clinicamente e por sorologias virais
  2. Ter recebido vacinação contra o VHB apenas com positividade para anti-HBs e sem sinais clínicos de hepatite
  3. São HBsAg- e anti-HBc+ (ou seja, aqueles que eliminaram o HBV após a infecção) e atendem às condições i-iii abaixo:
  4. São HBsAg+ com infecção crônica por HBV (duração de 6 meses ou mais) e atendem às condições 1-3 abaixo:
  5. Carga viral do DNA do VHB <2.000 UI/mL
  6. Têm valores de transaminase normais ou, se houver metástases hepáticas, transaminases anormais, com resultado de AST/ALT <3 × LSN, que não são atribuíveis à infecção por HBV
  7. Iniciar ou manter tratamento antiviral
• Comprometimento pulmonar clinicamente grave resultante de doenças pulmonares intercorrentes
• Tem história de DPI/pneumonite não infecciosa que exigiu esteróides, tem DPI/pneumonite atual ou suspeita de DPI/pneumonite que não pode ser descartada por imagem na triagem
• Indivíduos com distúrbios broncopulmonares que requerem uso intermitente de broncodilatadores (como albuterol) não serão excluídos deste estudo
• Pacientes com infecções oportunistas ativas
• Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) que não está bem controlada
• Mulheres grávidas ou lactantes
• Mulheres com potencial para engravidar, incluindo mulheres cujo último período menstrual foi inferior a um ano antes da triagem, incapazes ou sem vontade de usar contracepção adequada desde o início do estudo até um ano após a última dose da terapia de protocolo.
• Indivíduos do sexo masculino incapazes ou sem vontade de usar métodos contraceptivos adequados
• Pacientes com abuso conhecido de substâncias ou quaisquer outras condições médicas, como condições cardíacas ou psicológicas clinicamente significativas, que possam, na opinião do investigador, interferir na participação do sujeito no estudo clínico ou na avaliação dos resultados do estudo clínico
• Pacientes que necessitam de uso concomitante de corticosteroides sistêmicos crônicos (IV ou oral) em doses superiores a 8 mg de dexametasona por dia ou outros medicamentos imunossupressores, exceto para controle de eventos adversos; (esteróides inalatórios ou injeções intra-articulares de esteroides são permitidos neste estudo)
• Pacientes com doença significativa da córnea