Fase II-studie av Dato-DXd hos trippelnegative brystkreftpasienter med nylig diagnostiserte eller progredierende hjernemetastaser (TUXEDO-2)

Inklusjonskriterier:

• Histologisk bekreftet brystkreft
• Trippel-negativ sykdom som definert av immunhistokjemi (IHC) og/eller c-erb-B2-genamplifikasjonsstatus. For definisjon av hormon-reseptornegativ sykdom kreves et cut-off på <10 % tumorceller med positiv farging av østrogen- og progresteron-reseptorer
• Nydiagnostiserte ubehandlede hjernemetastaser eller hjernemetastaser som utvikler seg etter tidligere lokal terapi
• Målbar sykdom (RANO-BM-kriterier)
• Ingen indikasjon for umiddelbar lokal behandling
• Ledsagende type II leptomeningeal sykdom tillatt (mistenkt LMD ved kliniske funn og nevroimaging)
• KPS ≥70 %, ECOG ≤2 Indikasjon for systemisk behandling mot kreft
• Tidligere eksponering for PD-1, PD-L1-hemmere og TROP-2 målrettede midler tillatt
• Forventet levetid på minst 3 måneder
• Alder ≥18 år
• Pasienten må tåle terapi
• Tilstrekkelig funksjon av benmarg, lever og nyre
• Adekvat behandlingsutvaskingsperiode før påmelding, definert som:
• Større kirurgi: ≥3 uker
• Strålebehandling mot brystet: ≥4 uker
• Palliativ strålebehandling til andre områder: ≥2 uker
• Kjemoterapi, småmolekylære midler: ≥3 uker
• Antistoffbasert behandling: ≥4 uker (samtidig behandling med denosumab tillatt)
• Pasienten må være i stand til å forstå formålet med studien og ha gitt skriftlig informert samtykke

Ekskluderingskriterier:

• Kjent overfølsomhet overfor Dato-DXd eller noen av legemiddelkomponentene
• Bruk av ethvert undersøkelsesmiddel innen 28 dager før behandlingsstart
• Anamnese med andre maligniteter enn plateepitelkarsinom, basalcellekarsinom i huden eller karsinom in situ i livmorhalsen i løpet av de siste 3 årene, inkludert kontralateral brystkreft
• Annen kreftbehandling, inkludert cellegift, målrettede midler, immunterapi, antistoff, retinoid eller hormonbehandling mot kreft, med unntak av osteoprotektive terapier som denosumab eller bisfosfonater
• Samtidig strålebehandling
• En historie med ukontrollerte anfall, forstyrrelser i sentralnervesystemet eller psykiatrisk funksjonshemming vurdert av etterforskeren til å være klinisk signifikant og negativt påvirke etterlevelsen av studiemedisiner
• Klinisk signifikant hjertesykdom inkludert ustabil angina, akutt hjerteinfarkt innen seks måneder før randomisering, kongestiv hjertesvikt (NYHA III-IV), venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon <50 %, arytmi med mindre det kontrolleres av terapi, med unntak av ekstra systoler eller mindre systoler ledningsavvik og langt QT-syndrom (QTc-intervall >470 ms)
• Utilstrekkelig benmargsfunksjon ved baseline før studiestart
• Utilstrekkelig nyrefunksjon
• Personer som har nåværende aktiv lever- eller gallesykdom (med unntak av pasienter med Gilberts syndrom, asymptomatiske gallestein, levermetastaser eller stabil kronisk leversykdom inkludert aktive eller ukontrollerte infeksjoner med hepatitt B og C

• Deltakere med kjent hepatitt B og C er kvalifisert hvis de:

  1. Har blitt kurativt behandlet for HCV-infeksjon som vist klinisk og ved virale serologier
  2. Har mottatt HBV-vaksinasjon med kun anti-HBs positivitet og ingen kliniske tegn på hepatitt
  3. Er HBsAg- og anti-HBc+ (dvs. de som har fjernet HBV etter infeksjon) og oppfyller betingelsene i-iii nedenfor:
  4. Er HBsAg+ med kronisk HBV-infeksjon (som varer i 6 måneder eller lenger) og oppfyller betingelsene 1-3 nedenfor:
  5. HBV DNA viral belastning <2000 IE/ml
  6. Har normale transaminaseverdier, eller, hvis levermetastaser er tilstede, unormale transaminaser, med et resultat av ASAT/ALT <3 × ULN, som ikke kan tilskrives HBV-infeksjon
  7. Start eller opprettholde antiviral behandling
• Klinisk alvorlig lungekompromittering som følge av interkurrente lungesykdommer
• Har en historie med ikke-infeksiøs ILD/lungebetennelse som krevde steroider, har nåværende ILD/lungebetennelse, eller har mistanke om ILD/lungebetennelse som ikke kan utelukkes ved bildediagnostikk ved screening
• Personer med bronkopulmonale lidelser som krever periodisk bruk av bronkodilatatorer (som albuterol) vil ikke bli ekskludert fra denne studien
• Pasienter med aktive opportunistiske infeksjoner
• Kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) som ikke er godt kontrollert
• Gravide eller ammende kvinner
• Kvinner i fertil alder, inkludert kvinner hvis siste menstruasjon var mindre enn ett år før screening, ikke kan eller vil ikke bruke adekvat prevensjon fra studiestart til ett år etter siste dose med protokollbehandling.
• Mannlige forsøkspersoner som ikke kan eller ønsker å bruke adekvate prevensjonsmetoder
• Pasienter med kjent rusmisbruk eller andre medisinske tilstander som klinisk signifikante hjerte- eller psykologiske tilstander, som etter etterforskerens oppfatning kan forstyrre forsøkspersonens deltakelse i den kliniske studien eller evalueringen av de kliniske studieresultatene
• Pasienter som trenger samtidig bruk av kroniske systemiske (IV eller orale) kortikosteroider i doser høyere enn 8 mg deksametason per dag eller andre immunsuppressive medisiner bortsett fra for å håndtere bivirkninger; (inhalerte steroider eller intraartikulære steroidinjeksjoner er tillatt i denne studien)
• Pasienter med betydelig hornhinnesykdom