Estudio de fase II de Dato-DXd en pacientes con cáncer de mama triple negativo con metástasis cerebrales recién diagnosticadas o progresivas (TUXEDO-2)

Criterios de inclusión:

• Cáncer de mama confirmado histológicamente
• Enfermedad triple negativa definida por inmunohistoquímica (IHC) y/o estado de amplificación del gen c-erb-B2. Para la definición de enfermedad con receptores de hormonas negativos, se requiere un límite de <10 % de células tumorales con tinción positiva de receptores de estrógeno y progesterona.
• Metástasis cerebrales no tratadas recién diagnosticadas o metástasis cerebrales que progresan después de una terapia local previa
• Enfermedad medible (criterios RANO-BM)
• Sin indicación de tratamiento local inmediato
• Se permite enfermedad leptomeníngea tipo II acompañante (sospecha de LMD por hallazgos clínicos y neuroimagen)
• KPS ≥70%, ECOG ≤2 Indicación de tratamiento anticanceroso sistémico
• Se permite la exposición previa a PD-1, inhibidores de PD-L1 y agentes dirigidos a TROP-2
• Esperanza de vida de al menos 3 meses.
• Edad ≥18 años
• El paciente debe ser capaz de tolerar la terapia.
• Función adecuada de la médula ósea, el hígado y los riñones.
• Período de lavado de tratamiento adecuado antes de la inscripción, definido como:
• Cirugía Mayor: ≥3 semanas
• Radioterapia al tórax: ≥4 semanas
• Radioterapia paliativa a otras áreas: ≥2 semanas
• Quimioterapia, agentes dirigidos de molécula pequeña: ≥3 semanas
• Tratamiento basado en anticuerpos: ≥4 semanas (se permite la terapia concurrente con denosumab)
• El paciente debe ser capaz de comprender el propósito del estudio y haber dado su consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Hipersensibilidad conocida a Dato-DXd o a cualquiera de los componentes del fármaco
• Uso de cualquier agente en investigación dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento
• Antecedentes de neoplasias malignas distintas del carcinoma de células escamosas, el carcinoma de células basales de la piel o el carcinoma in situ del cuello uterino en los últimos 3 años, incluido el cáncer de mama contralateral
• Otra terapia contra el cáncer, incluidos los agentes citotóxicos dirigidos, la inmunoterapia, los anticuerpos, los retinoides o el tratamiento hormonal contra el cáncer, con la excepción de las terapias osteoprotectoras como denosumab o bisfosfonatos.
• Radioterapia concomitante
• Antecedentes de convulsiones no controladas, trastornos del sistema nervioso central o discapacidad psiquiátrica que el investigador considere clínicamente significativas y que afecten negativamente el cumplimiento de los fármacos del estudio.
• Enfermedad cardíaca clínicamente significativa que incluye angina inestable, infarto agudo de miocardio dentro de los seis meses anteriores a la aleatorización, insuficiencia cardíaca congestiva (NYHA III-IV), fracción de eyección del ventrículo izquierdo <50 %, arritmia a menos que se controle con terapia, con la excepción de extrasístoles o alteraciones de la conducción y síndrome de QT prolongado (intervalo QTc >470 ms)
• Función inadecuada de la médula ósea al inicio antes del ingreso al estudio
• Función renal inadecuada
• Sujetos que tienen enfermedad hepática o biliar activa actual (con la excepción de pacientes con síndrome de Gilbert, cálculos biliares asintomáticos, metástasis hepáticas o enfermedad hepática crónica estable, incluidas infecciones activas o no controladas con hepatitis B y C

• Los participantes con hepatitis B y C conocida son elegibles si:

  1. Haber recibido tratamiento curativo para la infección por VHC como se demostró clínicamente y por serologías virales
  2. Haber recibido la vacuna contra el VHB con solo anti-HBs positivo y sin signos clínicos de hepatitis.
  3. Son HBsAg- y anti-HBc+ (es decir, aquellos que han eliminado el VHB después de la infección) y cumplen las condiciones i-iii a continuación:
  4. Son HBsAg+ con infección crónica por VHB (que dura 6 meses o más) y cumplen las condiciones 1-3 a continuación:
  5. Carga viral de ADN del VHB <2000 UI/mL
  6. Tener valores normales de transaminasas o, si hay metástasis hepáticas, transaminasas anormales, con un resultado de AST/ALT <3 × ULN, que no son atribuibles a la infección por VHB
  7. Iniciar o mantener tratamiento antiviral
• Compromiso pulmonar clínicamente grave como resultado de enfermedades pulmonares intercurrentes
• Tiene antecedentes de ILD/neumonitis no infecciosa que requirió esteroides, tiene ILD/neumonitis actual o tiene sospecha de ILD/neumonitis que no se puede descartar mediante imágenes en el examen de detección
• Los sujetos con trastornos broncopulmonares que requieran el uso intermitente de broncodilatadores (como el albuterol) no serán excluidos de este estudio.
• Pacientes con infecciones oportunistas activas
• Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que no está bien controlada
• Mujeres embarazadas o lactantes
• Mujeres en edad fértil, incluidas mujeres cuyo último período menstrual fue menos de un año antes de la selección, que no pueden o no quieren usar un método anticonceptivo adecuado desde el comienzo del estudio hasta un año después de la última dosis de la terapia del protocolo.
• Sujetos masculinos que no pueden o no quieren usar métodos anticonceptivos adecuados
• Pacientes con abuso de sustancias conocido o cualquier otra afección médica, como afecciones cardíacas o psicológicas clínicamente significativas, que puedan, en opinión del investigador, interferir con la participación del sujeto en el estudio clínico o la evaluación de los resultados del estudio clínico.
• Pacientes que requieren el uso concomitante de corticosteroides sistémicos crónicos (IV u orales) en dosis superiores a 8 mg de dexametasona por día u otros medicamentos inmunosupresores excepto para el manejo de eventos adversos; (en este estudio se permiten esteroides inhalados o inyecciones intraarticulares de esteroides)
• Pacientes con enfermedad corneal significativa