Фаза II исследования Dato-DXd у пациентов с трижды негативным раком молочной железы с недавно диагностированными или прогрессирующими метастазами в головной мозг (TUXEDO-2)

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденный рак молочной железы
• Тройное негативное заболевание, определенное с помощью иммуногистохимии (ИГХ) и/или статуса амплификации гена c-erb-B2. Для определения гормон-рецептор-негативного заболевания требуется отсечка <10% опухолевых клеток с положительным окрашиванием рецепторов эстрогена и прогрестерона.
• Недавно диагностированные нелеченные метастазы в головной мозг или метастазы в головной мозг, прогрессирующие после предшествующей местной терапии.
• Поддающееся измерению заболевание (критерии RANO-BM)
• Нет показаний к немедленному местному лечению.
• Допускается сопутствующее лептоменингеальное заболевание II типа (подозрение на LMD по клиническим данным и данным нейровизуализации)
• KPS ≥70%, ECOG ≤2 Показание для системного противоракового лечения
• Допускается предварительное воздействие PD-1, ингибиторов PD-L1 и таргетных агентов TROP-2.
• Ожидаемая продолжительность жизни не менее 3 месяцев
• Возраст ≥18 лет
• Пациент должен быть в состоянии переносить терапию
• Адекватная функция костного мозга, печени и почек
• Адекватный период вымывания лечения до включения в исследование, определяемый как:
• Большая хирургия: ≥3 недель
• Лучевая терапия грудной клетки: ≥4 недель
• Паллиативная лучевая терапия на другие области: ≥2 недель
• Химиотерапия, низкомолекулярные таргетные агенты: ≥3 недель
• Лечение на основе антител: ≥4 недель (допускается одновременная терапия деносумабом)
• Пациент должен быть в состоянии понять цель исследования и дал письменное информированное согласие.

Критерий исключения:

• Известная гиперчувствительность к Dato-DXd или любому из компонентов препарата.
• Использование любого исследуемого агента в течение 28 дней до начала лечения
• Злокачественные новообразования в анамнезе, кроме плоскоклеточного рака, базально-клеточного рака кожи или рака in situ шейки матки в течение последних 3 лет, включая контралатеральный рак молочной железы.
• Другая противораковая терапия, включая цитотоксические, таргетные агенты, иммунотерапию, лечение антителами, ретиноидами или противораковыми гормонами, за исключением остеопротекторной терапии, такой как деносумаб или бисфосфонаты.
• Сопутствующая лучевая терапия
• Наличие в анамнезе неконтролируемых припадков, расстройств центральной нервной системы или психической инвалидности, признанных исследователем клинически значимыми и неблагоприятно влияющими на соблюдение режима приема исследуемых препаратов.
• Клинически значимое заболевание сердца, включая нестабильную стенокардию, острый инфаркт миокарда в течение шести месяцев до рандомизации, застойную сердечную недостаточность (NYHA III-IV), фракцию выброса левого желудочка <50%, аритмию, если она не контролируется терапией, за исключением экстрасистол или незначительных нарушения проводимости и синдром удлиненного интервала QT (интервал QTc > 470 мс)
• Неадекватная функция костного мозга на исходном уровне до включения в исследование
• Неадекватная функция почек
• Субъекты с текущим активным заболеванием печени или желчевыводящих путей (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, бессимптомными камнями в желчном пузыре, метастазами в печень или стабильным хроническим заболеванием печени, включая активные или неконтролируемые инфекции гепатита В и С).

• Участники с известным гепатитом B и C имеют право на участие, если они:

  1. Прошли радикальное лечение ВГС-инфекции, что подтверждено клиническими и вирусными серологическими исследованиями.
  2. Получили вакцину против HBV только с положительной реакцией на анти-HBs и без клинических признаков гепатита
  3. Являются HBsAg- и анти-HBc+ (т. е. те, кто излечился от ВГВ после инфицирования) и соответствуют условиям i-iii ниже:
  4. Имеют HBsAg+ с хронической инфекцией ВГВ (продолжающейся 6 месяцев или дольше) и соответствуют условиям 1-3 ниже:
  5. Вирусная нагрузка ДНК HBV <2000 МЕ/мл
  6. Иметь нормальные значения трансаминаз или, при наличии метастазов в печень, аномальные трансаминазы с результатом АСТ/АЛТ <3 × ВГН, которые не связаны с инфекцией ВГВ
  7. Начать или продолжить противовирусное лечение
• Клинически тяжелые легочные нарушения в результате интеркуррентных легочных заболеваний
• Имеются в анамнезе неинфекционные ИЗЛ/пневмониты, требующие стероидов, имеющие текущие ИЗЛ/пневмониты или подозрения на ИЗЛ/пневмониты, которые нельзя исключить с помощью визуализации при скрининге
• Субъекты с бронхолегочными заболеваниями, которым требуется периодическое применение бронхолитиков (таких как альбутерол), не будут исключены из этого исследования.
• Пациенты с активными оппортунистическими инфекциями
• Известная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), которая плохо контролируется
• Беременные или кормящие женщины
• Женщины с детородным потенциалом, в том числе женщины, у которых последний менструальный период был менее чем за год до скрининга, неспособные или не желающие использовать адекватную контрацепцию с начала исследования до одного года после последней дозы протокольной терапии.
• Субъекты мужского пола не могут или не хотят использовать адекватные методы контрацепции.
• Пациенты с известным злоупотреблением психоактивными веществами или любыми другими заболеваниями, такими как клинически значимые сердечные или психологические состояния, которые могут, по мнению исследователя, помешать участию субъекта в клиническом исследовании или оценке результатов клинического исследования.
• Пациенты, нуждающиеся в одновременном применении хронических системных (в/в или перорально) кортикостероидов в дозах выше 8 мг дексаметазона в день или других иммунодепрессантов, за исключением лечения побочных эффектов; (ингаляционные стероиды или внутрисуставные инъекции стероидов разрешены в этом исследовании)
• Пациенты со значительным заболеванием роговицы