Effet à court et à moyen terme de la dapagliflozine sur le remodelage ventriculaire gauche chez les patients STEMI antérieurs

Introduction

La maladie coronarienne (CHD) est l'une des principales causes de décès dans le monde, avec environ 7,4 millions de décès en 2015. La principale présentation clinique de la maladie coronarienne est l'infarctus du myocarde (IM). Il est responsable de plus de 15% de la mortalité chaque année.

L'infarctus du myocarde est généralement dû à l'occlusion thrombotique d'un vaisseau coronaire causée par la rupture d'une plaque vulnérable. L'ischémie induit de profondes perturbations métaboliques et ioniques dans le myocarde affecté et provoque une dépression rapide de la fonction systolique.

La reperfusion précoce est une stratégie clé pour réduire la mortalité et les événements cardiovasculaires majeurs dans les soins STEMI. De nos jours, la meilleure méthode de reperfusion dans l'IM aigu est l'ICP primaire, le bénéfice de l'ICP primaire dépend du temps. L'artère liée à l'infarctus (IRA) doit être ouverte tôt, régulièrement et complètement afin de restaurer efficacement la perfusion myocardique. Plus le délai entre l'apparition des symptômes et la reperfusion est court, plus le patient en bénéficiera.

La contractilité myocardique nécessite une perfusion myocardique adéquate et des études antérieures ont démontré qu'une diminution de 30 à 35 % du débit sanguin myocardique ou une réduction de la pression de perfusion au repos provoque des anomalies régionales réversibles du mouvement de la paroi myocardique. Après occlusion coronarienne, la perfusion myocardique peut être déprimée malgré une restauration réussie du débit dans le vaisseau épicardique, ce qui peut avoir des implications importantes sur l'avenir de la fonction ventriculaire gauche (LV) et le pronostic du patient.

Le remodelage du VG est le processus par lequel la taille, la forme et la fonction ventriculaires sont régulées par des facteurs mécaniques, neurohormonaux et génétiques. Après un IM aigu, l'augmentation brutale de la surcharge volémique induit un modèle unique de remodelage dans la zone de l'infarctus et en bordure du myocarde non infarctus. L'induction de l'hypertrophie des cardiomyocytes est un processus clé lors du remodelage post-IM qui compense l'augmentation de la surcharge volumique, atténue la dilatation progressive et stabilise la fonction contractile ; ainsi, l'hypertrophie des myocytes post-IM sert initialement de réponse adaptative de préservation cardiaque.

Les paramètres échocardiographiques avancés dérivés de l'échocardiographie de suivi du chatoiement fournissent une évaluation détaillée de la déformation ventriculaire gauche globale et régionale. Par conséquent, l'échocardiographie de suivi du chatoiement joue un rôle majeur dans la prédiction du pronostic des patients atteints d'infarctus aigu du myocarde et en particulier dans le développement d'une insuffisance cardiaque ultérieure, qui pourrait être prévenue par l'initiation précoce d'un traitement adéquat.

Les inhibiteurs du co-transporteur sodium-glucose-2 (SGLT2) sont une nouvelle classe de médicaments antidiabétiques oraux (ADO) dotés d'un mécanisme d'action unique. Les inhibiteurs du SGLT2 agissent en inhibant le SGLT2 dans le tubule contourné proximal (PCT), pour empêcher la réabsorption du glucose et faciliter son excrétion dans l'urine.

Des essais cliniques récents ont montré que les inhibiteurs du SGLT2 ont réduit l'incidence des décès cardiovasculaires et des hospitalisations pour insuffisance cardiaque chez les personnes avec et sans diabète, et celles avec et sans insuffisance cardiaque prévalente. Le(s) mécanisme(s) réel(s) responsable(s) de ces effets bénéfiques ne sont pas complètement clairs.

On suppose que les inhibiteurs du SGLT2 exercent leurs effets cardio-protecteurs en restaurant la fonction mitochondriale dans les cardiomyocytes. L'administration d'inhibiteurs du SGLT2 conduit à l'élévation des taux plasmatiques des corps cétoniques, qui sont une source d'énergie efficace dans le cœur défaillant, en favorisant l'oxydation du couple coenzyme Q mitochondrial et en améliorant l'énergie libre de l'hydrolyse de l'ATP cytosolique. Les inhibiteurs du SGLT2 favorisent également les effets cardioprotecteurs médiés par le métabolisme du sodium.

L'essai DAPA-HF a étudié les effets à long terme de la dapagliflozine (inhibiteur du SGLT2) par rapport à un placebo en plus d'un traitement médical optimal (OMT), sur la morbidité et la mortalité chez les patients atteints d'HFrEF ambulatoire. Les patients ont participé à l'essai s'ils appartenaient aux classes II-IV de la NYHA et avaient une FEVG ≤ 40 % malgré l'OMT.

Les inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose 2 (SGLT2i) ont été développés comme agents antidiabétiques, mais de plus en plus de preuves ont montré leurs effets bénéfiques sur le système cardiovasculaire. Les analyses de l'essai EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients) ont suggéré que ces bénéfices sont indépendants du contrôle glycémique.

Actuellement, un autre essai en cours évalue l'effet de la dapagliflozine sur le pronostic à court terme chez les patients atteints d'infarctus aigu du myocarde. Cependant, dans notre étude, nous évaluerons principalement l'effet de la dapagliflozine sur les personnes atteintes d'un infarctus aigu du myocarde antérieur (numéro NCT : NCT05050500).

Le rôle des inhibiteurs du SGLT2 dans le cadre d'un STEMI aigu et l'effet sur le remodelage du VG et la fonction systolique ne sont pas bien connus. Ainsi, le but de cette étude est d'évaluer l'efficacité des inhibiteurs de SGL2 sur la fonction cardiaque et le remodelage après antérieur.

But et objectifs de l'étude :

Évaluer l'efficacité de la dapagliflozine sur la fonction cardiaque et le remodelage du VG chez les patients atteints d'infarctus du myocarde antérieur avec sus-décalage du segment ST aigu.

Méthodologie Cette étude recrutera (120) patients présentant un STEMI antérieur aigu qui subiront une reperfusion précoce se présentant aux hôpitaux universitaires d'Helwan et aux hôpitaux universitaires d'Ain Shams.

Le diagnostic de STEMI sera basé sur :

Élévation soutenue du segment ST d'au moins 1 mm dans au moins 2 dérivations contiguës ou bloc de branche gauche nouveau/vraisemblablement nouveau, plus > douleur angineuse typique, ou > niveaux diagnostiques des biomarqueurs cardiaques sériques, ou > preuve d'imagerie d'une nouvelle perte de myocarde viable ou d'une nouvelle anomalie du mouvement de la paroi régionale.

Ils seront subdivisés en deux (2) groupes selon l'apport de Dapagliflozine en :

- Groupe A:

Patients atteints de diabète sucré (DM) (60 patients), ils seront ensuite subdivisés en 2 sous-groupes :

Groupe A1 :

30 patients recevront de la Dapagliflozine en plus du traitement anti-ischémique et anti-diabétique standard.

Groupe A2 :

30 patients recevront un traitement anti-ischémique et antidiabétique standard (Dapagliflozine non incluse).

- Groupe B :

Patients sans DM (60) patients, subdivisés en 2 sous-groupes :

Groupe B1 :

30 patients recevront un traitement anti-ischémique standard.

Groupe B2 :

30 patients recevront le traitement anti-ischémique standard et la Dapagliflozine.

Méthodologie en détails :

Les patients de l'étude subiront une reperfusion précoce conformément aux directives de pratique récentes et à la politique de l'hôpital local en matière de prise en charge des patients atteints d'un IM avec sus-décalage du segment ST. L'échocardiographie sera réalisée deux fois : dans les 48 heures suivant l'admission et dans les 3 mois suivant l'événement index.

Gestion:

Un électrocardiogramme à douze dérivations sera enregistré au départ et 30 minutes après la procédure. Les modifications du segment ST seront évaluées dans la dérivation unique avec l'élévation du segment ST la plus importante avant l'intervention. L'élévation du segment ST sera mesurée au 0,5 mm près à 60 ms après le point J. Une résolution significative du segment ST (STR) est définie comme une réduction de l'élévation du segment ST de 50 % après 30 minutes de recanalisation de l'artère de l'infarctus.

Immédiatement avant l'intervention, les patients recevront de l'aspirine (300 mg), du ticagrélor (180 mg) ou du clopidogrel (600 mg) selon disponibilité. Le traitement pharmacologique d'appoint au cours de la procédure comprendra :

1. Héparine non fractionnée en bolus initial de 70 U/kg et bolus supplémentaires pendant la procédure pour atteindre un temps de coagulation activé de 250 à 350 s (200 à 250 s si l'antagoniste de la glycoprotéine IIb/IIIa (GPIIb/IIIa) est utilisé). L'héparine sera arrêtée à la fin de l'intervention coronarienne percutanée.
2. L'utilisation d'un antagoniste GPIIb/IIIa pendant la procédure, la technique ICP primaire, les indications et les méthodes de thrombectomie, le cas échéant, seront effectuées conformément aux réglementations de la politique hospitalière locale et aux directives de pratique les plus récentes.

Les données suivantes seront collectées :

1. Donnée clinique:

   Ceux-ci comprennent l'âge, le sexe, le poids, la taille, l'indice de masse corporelle, la surface corporelle, le statut tabagique, les antécédents d'hypertension ou de diabète sucré, la dyslipidémie, les antécédents de maladie coronarienne (CAD) et les interventions coronariennes antérieures. Les délais entre l'apparition de la douleur et le premier contact médical, le diagnostic définitif, l'aiguille et la restauration du flux coronaire seront également enregistrés.

2. Travail en laboratoire :

   Formule sanguine complète, INR, biomarqueurs cardiaques (CK totale, CK-MB, troponine), enzymes hépatiques (ALT et AST), urée et créatinine et électrolytes sériques (Na, K).

3. Données angiographiques :

Le grade de flux de thrombolyse dans l'infarctus du myocarde (TIMI) (le groupe d'étude TIMI, 1985) :

La note de débit TIMI sera évaluée à trois moments différents ; immédiatement après la coronarographie diagnostique, après le câblage du vaisseau coupable et à la fin de la procédure.

• Flux TIMI 0 : désigne l'absence de tout flux antégrade au-delà d'une occlusion coronarienne.
• Flux TIMI 1 : se réfère à un faible flux coronaire antérograde au-delà de l'occlusion, avec un remplissage incomplet du lit coronaire distal.
• Flux TIMI 2 : désigne un flux antérograde retardé ou lent avec un remplissage complet du territoire distal.
• Flux TIMI 3 : désigne un flux antérograde normal avec remplissage complet du territoire distal.

Le degré de blush myocardique (MBG) :

Le degré de blush myocardique évalue la densité de contraste dans la région myocardique de l'artère liée à l'infarctus par rapport aux régions des artères non liées à l'infarctus sur l'angiographie coronarienne.

Il sera signalé à la fin de la procédure.

• MBG 0 : pas de rougeur du myocarde.
• MBG 1 : blush myocardique minimal ou densité de contraste.
• MBG 2 : rougeur modérée ou densité de contraste, mais inférieure à une artère controlatérale ou ipsilatérale non liée à l'infarctus.
• MBG 3 : blush myocardique normal ou densité de contraste similaire à une artère controlatérale ou ipsilatérale non liée à un infarctus.

Lorsque le blush myocardique persistait ("staining"), ce phénomène suggérait une fuite de produit de contraste dans l'espace extravasculaire, et sera noté 0 La reperfusion incomplète angiographique est définie comme un débit TIMI < 2 ou MBG < 2.

Protocole d'échocardiographie :

Les patients subiront une étude échocardiographique transthoracique complète à l'aide de (GE Vivid S6). La tension artérielle et la fréquence cardiaque pendant l'étude seront enregistrées.

1. Échocardiographie conventionnelle :

   Des vues standard seront obtenues et analysées conformément aux directives de l'American Society of Echocardiography (Lang et al., 2015). On notera les variables suivantes :

   1. Fraction d'éjection ventriculaire gauche : calculée par la règle de Simpson modifiée en traçant la frontière endocardique en fin de diastole et en fin de systole dans les vues à deux et quatre chambres.
   2. Volumes télédiastoliques et télésystoliques ventriculaires gauches (LVEDV et LVESV) : valeurs absolues et indexées sur la surface corporelle.
   3. Évaluation des anomalies régionales du mouvement de la paroi : scores de mouvement de la paroi pour les dix-sept segments myocardiques et indice de score de mouvement de la paroi.
   4. Influx mitral Doppler pulsé : vitesses des ondes E et A, et rapport E/A.
   5. Tissu annulaire mitral latéral et médial Vitesses des ondes Doppler E', A' et S', rapports E/E' latéral et médial.

2. Échocardiographie de suivi de chatoiement 2D (STE) du ventricule gauche :

   1. Acquisition d'image:

      Les images d'échocardiographie 2D seront obtenues à partir de vues apicales VG à 3 cavités, à 4 cavités apicales et à 2 cavités. Toutes les images seront obtenues pendant l'apnée et stockées au format ciné-boucle à partir de trois battements consécutifs. La cadence des images était comprise entre 50 et 90 images/s. Toutes les données seront transférées vers un poste de travail pour une analyse ultérieure hors ligne.

   2. Analyse de déformation :

Les clips stockés numériquement seront analysés hors ligne à l'aide du logiciel disponible. Pour chacune des trois vues apicales, l'opérateur identifie manuellement trois points : deux de chaque côté de la valve mitrale et un troisième à l'apex du ventricule gauche (LV). Le logiciel détecte automatiquement l'endocarde en fin de systole et suit le mouvement du myocarde pendant tout le cycle cardiaque. Le logiciel calcule automatiquement la contrainte longitudinale et circonférentielle maximale pour chaque segment individuel dans un modèle de ventricule gauche à dix-sept segments, exprimé en œil de bœuf, et calcule la contrainte longitudinale/circonférentielle globale en faisant la moyenne des contraintes locales le long de l'ensemble du ventricule gauche. Le logiciel fournit les courbes de déformation pour les 16 segments myocardiques (à l'exclusion de la calotte apicale).

Une deuxième visite de suivi sera programmée à 3 mois de l'événement index pour recueillir les données suivantes sur les résultats cliniques :

1. MACE (événements cardiaques indésirables majeurs)
2. Évaluation de la classification fonctionnelle par classification NYHA.

4. Réhospitalisation pour insuffisance cardiaque. Les données sur l'observance des médicaments seront également communiquées. Un consentement éclairé écrit sera obtenu de tous les patients.

Risque éventuel :

Complications pendant l'ICP :

1. Fermeture brutale du vaisseau
2. Athéroembolie et thromboembolie
3. Perforation coronaire
4. Complications au site d'accès vasculaire
5. Néphropathie induite par le produit de contraste

Analyses statistiques:

Les données seront analysées à l'aide de SPSS version 22. Les données qualitatives seront présentées sous forme de nombres et de pourcentages. Les données quantitatives seront testées pour la normalité par le test de Shapiro-Wilk, puis décrites comme moyenne et écart type pour les données normalement distribuées et médiane et plage pour les données non distribuées normalement. Le test statistique approprié sera appliqué selon le type de données avec les tests suggérés suivants ; Chi-Square pour la variable catégorielle. Pour déterminer le taux de survie, la courbe de Kaplan sera utilisée. Niveau de signification accepté lorsque P ≤ 0,05.

I- Revue de conception de l'étude

1. Type de conception de l'étude : Essai clinique contrôlé randomisé (essai de phase III).
2. Conception de l'étude proposée : Essai clinique contrôlé randomisé (essai de phase III).

II- Taille de l'échantillon :

En examinant de manière approfondie la revue de littérature actuelle. Aucune étude antérieure n'a été trouvée pour évaluer l'efficacité de la dapagliflozine sur la fonction cardiaque et le remodelage du VG chez les patients présentant un infarctus aigu du myocarde antérieur avec sus-décalage du segment ST par échocardiographie de déformation longitudinale globale (GLS) dérivée du suivi du chatoiement 2D ; et par conséquent, une étude pilote/exploratoire impliquant un total de (120) patients présentant un STEMI antérieur aigu serait recrutée dans la présente étude. Ces patients seront subdivisés en deux (2) groupes selon l'apport de dapagliflozine :

Groupe A : groupe de patients diabétiques (DM) (60) subdivisé en 2 sous-groupes ; Groupe A1 : 30 patients recevront la Dapagliflozine en plus du traitement anti-ischémique standard. Groupe A2 : 30 patients recevront un traitement anti-ischémique standard et un autre antidiabétique (dapagliflozine non incluse) Groupe B : Groupe sans DM (60) patients, subdivisé en 2 sous-groupes : Groupe B1 : 30 patients recevront un traitement anti-ischémique standard. Groupe B2 : 30 patients recevront un traitement anti-ischémique standard et de la dapagliflozine. Ces sous-groupes ont été classés et suggérés sur la base de la recommandation d'un expert dans le domaine de la cardiologie.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS avec l'utilisation de Dapagliflozine :

1. Épuisement du volume :

   Surveiller les signes et symptômes d'hypotension et la fonction rénale après le début du traitement.

2. Acidocétose chez les patients atteints de diabète sucré :

   Éduquer les patients sur les signes et les symptômes de l'acidocétose et leur demander d'arrêter la dapagliflozine et de consulter immédiatement un médecin si des signes et des symptômes apparaissent.

3. Urosepsie et pyélonéphrite :

   Évaluer les patients pour les signes et symptômes d'infections des voies urinaires et traiter rapidement.

4. Fasciite nécrosante du périnée (gangrène de Fournier) :

Les patients traités par la dapagliflozine présentant une douleur ou une sensibilité, un érythème ou un gonflement de la région génitale ou périnéale, ainsi que de la fièvre ou un malaise, doivent être évalués pour une fasciite nécrosante. En cas de suspicion, commencer immédiatement le traitement avec des antibiotiques à large spectre et, si nécessaire, un débridement chirurgical. Arrêtez la dapagliflozine. Surveiller de près les niveaux de glucose dans le sang et fournir une thérapie alternative appropriée pour le contrôle de la glycémie.

(U.S. Food and Drug Administration, 2020) Éléments manquants à ajouter : aucun Considérations éthiques : le consentement éclairé sera obtenu des sujets inscrits à l'étude avec des informations claires et détaillées sur les risques, les avantages et le droit de se retirer de l'étude à tout moment sans pénalité. L'approbation éthique sera obtenue auprès du comité d'éthique de la faculté de médecine de l'Université d'Helwan.