IMM2510, une protéine de fusion bispécifique PD-L1 et VEGF, chez des patients atteints de tumeurs solides avancées

Critère d'intégration:

1. Les sujets doivent signer volontairement le formulaire de consentement éclairé ; ils ont pu bien communiquer avec l'investigateur et se conformer aux exigences de l'étude.
2. Âge ≥ 18 ans.
3. Tumeurs solides avancées confirmées par histologie ou cytologie, échec du traitement standard, absence de traitement standard ou incapacité à tolérer le traitement standard actuel.
4. Présence d'au moins une lésion tumorale mesurable (selon les critères RECIST 1.1), définie comme le diamètre maximum le plus long de 10 mm pour l'imagerie (TDM/IRM) ou 15 mm pour une seule lésion ganglionnaire pathologique ; la présence d'au moins une lésion tumorale évaluable est autorisée dans la phase d'escalade de dose.
5. Espérance de vie d'au moins 3 mois.
6. Score ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1.

7. La fonction des organes ou de la moelle osseuse doit répondre aux critères suivants :

   1. Hématologie (aucun composant sanguin ou facteur de croissance cellulaire n'a été utilisé pour soutenir le traitement dans les 7 jours précédant le traitement à l'étude) : nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 × 109/L ; Hémoglobine ≥ 90 g/L ; Numération plaquettaire ≥ 100×109/L.
   2. Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) (sauf si le syndrome de Gilbert est confirmé ); Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN ; ALT et AST étaient ≤ 5,0 × LSN lorsque l'élévation a été jugée due à des métastases hépatiques.
   3. Temps de prothrombine (PT) ≤ 1,2 × LSN, temps partiel de prothrombine kinase (APTT) ≤ 1,2 × LSN ; Rapport standardisé international (INR) ≤ 1,2 (sauf si vous recevez un traitement à la warfarine) ; Après 2 semaines d'anticoagulothérapie orale, la dose est stable. Si la warfarine est prise par voie orale, le patient doit avoir un INR ≤ 2,5 et ne pas saigner.
   4. Clairance endogène de la créatinine ≥ 50 mL/min (formule de Cockcroft-Gault), protéines urinaires < 2+ ou quantité de protéines < 1,0 g.
   5. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥50 %.
8. La toxicité du traitement précédent a été restaurée au grade 1 [la norme de classement NCI CTCAE 5.0 a été adoptée] (à l'exception de la perte de cheveux et de la neurotoxicité induite par la chimiothérapie ≤ grade 2 et d'autres toxicités jugées par les chercheurs sans risque pour la sécurité).
9. Les femmes et les hommes en âge de procréer doivent accepter, après avoir signé un formulaire de consentement éclairé, d'utiliser une contraception efficace pendant la période d'étude et dans les trois mois suivant la dernière dose, et les femmes en âge de procréer doivent avoir un résultat de test de grossesse négatif 72 heures avant la dose .
10. Le patient est disposé et capable de se conformer aux visites protocolaires, aux protocoles de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres exigences de l'étude.

Critère d'exclusion:

1. S'inscrire à une autre étude clinique en même temps, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle non interventionnelle ou de la période de suivi d'une étude interventionnelle.
2. A reçu le dernier traitement antitumoral systémique, y compris la chimiothérapie, l'immunothérapie et les agents biologiques, dans les 3 semaines précédant la première administration ; A reçu une hormonothérapie antitumorale et une thérapie ciblée par petites molécules dans les 2 semaines précédant la première administration ; Un traitement local palliatif a été réalisé pour les lésions non cibles dans les 2 semaines précédant la première administration ; Un traitement immunomodulateur non spécifique (par exemple, interleukine, interféron, thymosine, facteur de nécrose tumorale, et non IL-11 pour la thrombocytopénie) a été administré dans les 2 semaines précédant l'administration initiale ; Reçu des plantes médicinales chinoises ou des médicaments brevetés chinois avec des indications anti-tumorales dans la semaine précédant l'administration initiale.
3. Patients présentant des métastases actives du système nerveux central (SNC), mais les patients suivants ont été admis : a. Patients traités présentant des métastases cérébrales (telles que la chirurgie et la radiothérapie), stables pendant au moins 2 semaines après le traitement (avant la première administration du médicament à l'étude), aucun signe de nouvelles lésions métastatiques ou d'élargissement des lésions métastatiques, et sevrage des corticostéroïdes ≥ 3 jours avant l'administration du médicament à l'étude ; b. Sujets asymptomatiques non traités présentant des métastases cérébrales qui ne nécessitent pas de corticostéroïdes et dont les métastases cérébrales ne dépassent pas 1,5 cm de longueur.
4. Recevoir > 1 inhibiteur de la protéine de mort cellulaire programmée-1 (PD-1) et son ligand (PD-L1), tels que pembrolimab, opdivo, Atzumab ou Devarumab, ou > 1 inhibiteur anti-angiogenèse, tel que bevacizumab, ramolumab, Apatinib , ou Régofenib ; Ou reçu des inhibiteurs de PD-1/PD-L1 et des inhibiteurs anti-angiogéniques en même temps (y compris différentes séquences temporelles de traitement).
5. A développé d'autres tumeurs malignes dans les 5 ans précédant l'inscription. Exceptions : 1) carcinome in situ du col de l'utérus guéri et cancer de la peau autre que le mélanome ; 2) Patients ayant reçu un traitement radical, sauf s'ils ont eu une réponse complète pendant au moins 2 ans avant l'inscription et n'ont pas eu besoin de traitement supplémentaire ou n'ont pas eu besoin de traitement supplémentaire pendant la période d'étude.
6. Cancer primitif secondaire actif et connu qui n'a pas récidivé dans les cinq ans ; Exceptions : 1) Les cancers primaires et secondaires ont été considérés comme bénéficiant de cette étude ; 2) Les chercheurs ont clairement exclu à quelle source tumorale primaire appartiennent les métastases.

7. Antécédents de maladies auto-immunes, y compris, mais sans s'y limiter, le lupus érythémateux disséminé, le psoriasis, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie intestinale inflammatoire, la thyroïdite de Hashimoto, la maladie thyroïdienne auto-immune, la sclérose en plaques, etc. À l'exception des maladies suivantes, ils sont autorisés à être inclus dans le groupe :

   • Hypothyroïdie qui peut être contrôlée par un traitement hormonal substitutif seul
   • Maladies de la peau qui ne nécessitent pas de traitement systémique (par ex. vitiligo, psoriasis)
   • La maladie cœliaque sous contrôle.
8. Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant l'inscription ; Avait subi des interventions chirurgicales mineures (y compris un cathétérisme, mais pas un cathétérisme veineux central par ponction veineuse périphérique) dans les 2 jours précédant l'inscription.
9. Hypertension artérielle que les médicaments ne parviennent pas à contrôler (pression artérielle systolique 140 mmHg et/ou pression artérielle diastolique 90 mmHg) ou hypertension pulmonaire ou angine de poitrine instable ; Antécédents d'infarctus du myocarde ou de pontage ou de chirurgie de stent dans les 6 mois précédant l'administration du médicament ; Antécédents d'insuffisance cardiaque chronique avec les critères de la New York Heart Association (NYHA) de grade 3-4 ; Maladie valvulaire cliniquement significative ; Troubles du rythme sévères nécessitant un traitement (sauf fibrillation auriculaire, tachycardie supraventriculaire paroxystique), dont QTcF 450 ms pour les hommes et 470 ms pour les femmes (calculé par la formule de Fridericia) ; Accident vasculaire cérébral (AVC) ou accident ischémique transitoire (AIT) dans les 12 mois précédant l'inscription.
10. Antécédents de thrombose artérielle, de thrombose veineuse profonde et d'embolie pulmonaire dans les 6 mois précédant l'inscription.
11. Les patients présentant des plaies cutanées, des sites chirurgicaux, des sites de plaies, des ulcères des muqueuses ou des fractures qui ne sont pas complètement cicatrisées ont été jugés par les chercheurs comme étant à risque de saignement lors de leur participation à l'étude.
12. Affections pouvant provoquer des saignements ou une perforation du tube digestif (par ex. ulcère duodénal, occlusion intestinale, maladie de Crohn aiguë, rectocolite hémorragique, ablation extensive de l'estomac et de l'intestin grêle, etc.) ; Les patients atteints de la maladie de Crohn chronique et de colite ulcéreuse (à l'exception de l'excision totale du côlon et du rectum) doivent être exclus même pendant les périodes d'inactivité ; Cancer colorectal héréditaire sans polypose ou syndrome de polypose adénomateuse familiale ; Patients ayant des antécédents de perforation intestinale et de fistule intestinale, mais non guéris après un traitement chirurgical ; Varices oesophagiennes et gastriques.
13. Symptômes actuels ou passés de fibrose pulmonaire idiopathique ou de pneumonie idiopathique ; Pneumopathie aiguë, pneumopathie ou pneumonie interstitielle (sauf pneumonie interstitielle locale induite par radiothérapie), fibrose pulmonaire, etc. ; Patients souffrant de dyspnée sévère, d'insuffisance pulmonaire ou d'inhalation continue d'oxygène.
14. Liquide incontrôlé avec drainage répété ou symptômes évidents dans la poitrine, l'abdomen et le péricarde.

15. Sujets qui ont nécessité un corticostéroïde systémique (dose équivalente à> 10 mg/jour de prednisone) ou un autre traitement médicamenteux immunosuppresseur dans les 14 jours précédant l'inscription ou pendant la période d'étude ; Les conditions suivantes permettent l'inclusion :

    • Les sujets sont autorisés à utiliser des corticostéroïdes topiques ou inhalés
    • L'utilisation à court terme (≤ 7 jours) de glucocorticoïdes est autorisée pour la prévention ou le traitement des maladies allergiques non auto-immunes
16. Les patients qui ont été gravement infectés au cours des 4 premières semaines d'inscription, ou qui ont présenté des signes ou des symptômes d'infection active au cours des 2 premières semaines, ou qui ont nécessité une antibiothérapie au cours des 2 premières semaines (à l'exception des antibiotiques prophylactiques) ; Fièvre inexpliquée > 38,5℃ avant la première administration (les sujets pouvaient être enrôlés si leur fièvre était due à une tumeur, selon les investigateurs).
17. Les personnes infectées par la tuberculose active.
18. Antécédents de transplantation d'organe ou de greffe de cellules souches hématopoïétiques.
19. Antécédents d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou d'autres maladies d'immunodéficience acquises ou congénitales.
20. Antigène de surface de l'hépatite B (HBs-Ag) positif et ADN du VHB ≥ 2 000 UI/mL ou au-delà de la ligne normale ; Acide ribonucléique (ARN) positif pour l'hépatite C (VHC).
21. Le vaccin atténué doit être administré 4 semaines avant l'administration, pendant le traitement ou dans les 30 jours suivant la dernière administration.
22. Patients ayant déjà présenté des réactions allergiques graves à des préparations de protéines macromoléculaires/anticorps monoclonaux.
23. Arrêt définitif du médicament en raison d'une toxicité liée au système immunitaire lors d'une précédente immunothérapie antitumorale.
24. Mauvaise observance avec des antécédents clairs de troubles neurologiques ou psychiatriques, tels que l'épilepsie, la démence ou l'abus d'alcool, de drogues ou de substances.
25. Autres conditions jugées inadaptées à la participation à cet essai clinique par l'investigateur.