IMM2510, bispecyficzne białko fuzyjne PD-L1 i VEGF, u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

1. Uczestnicy muszą dobrowolnie podpisać formularz świadomej zgody; byli w stanie dobrze komunikować się z badaczem i spełniać wymagania badania.
2. Wiek ≥ 18 lat.
3. Zaawansowane guzy lite potwierdzone badaniem histologicznym lub cytologicznym, standardowa terapia nie powiodła się, brak standardowej terapii lub nietolerancja obecnej standardowej terapii.
4. Obecność co najmniej jednej mierzalnej zmiany guza (zgodnie z kryteriami RECIST 1.1), zdefiniowanej jako maksymalna najdłuższa średnica 10 mm dla obrazowania (CT/MRI) lub 15 mm dla pojedynczej patologicznej zmiany w węźle chłonnym; obecność co najmniej jednej możliwej do oceny zmiany nowotworowej jest dozwolona w fazie zwiększania dawki.
5. Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące.
6. Wynik Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.

7. Czynność narządu lub szpiku kostnego musi spełniać następujące kryteria:

   1. Hematologia (nie stosowano żadnego składnika krwi ani czynnika wzrostu komórek w celu wspomagania terapii w ciągu 7 dni przed badanym leczeniem): bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,5 x 109/l; Hemoglobina ≥ 90 g/l; Liczba płytek krwi ≥ 100×109/l.
   2. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN) (chyba że potwierdzono zespół Gilberta); Aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 × GGN; AlAT i AspAT były ≤ 5,0 × GGN, gdy uznano, że podwyższenie było spowodowane przerzutami do wątroby.
   3. czas protrombinowy (PT) ≤ 1,2 × GGN, czas częściowej kinazy protrombinowej (APTT) ≤ 1,2 × GGN; Międzynarodowy współczynnik standaryzowany (INR) ≤ 1,2 (chyba że jest leczony warfaryną); Po 2 tygodniach doustnej terapii antykoagulacyjnej dawka jest stabilna. Jeśli warfaryna jest przyjmowana doustnie, pacjent musi mieć INR ≤ 2,5 i brak krwawienia.
   4. Endogenny klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min (wzór Cockcrofta-Gaulta), białko w moczu < 2+ lub ilość białka < 1,0 g.
   5. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥50%.
8. Toksyczność wcześniejszego leczenia została przywrócona do stopnia 1 [przyjęto standard oceny NCI CTCAE 5.0] (z wyjątkiem utraty włosów i neurotoksyczności wywołanej chemioterapią ≤ stopnia 2 oraz innych toksyczności ocenionych przez badaczy jako nie zagrażające bezpieczeństwu).
9. Kobiety i mężczyźni w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę, po podpisaniu formularza świadomej zgody, na stosowanie skutecznej antykoncepcji w okresie badania i w ciągu trzech miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki, a kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego na 72 godziny przed przyjęciem dawki .
10. Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołów wizyt, protokołów leczenia, badań laboratoryjnych i innych wymagań badania.

Kryteria wyłączenia:

1. W tym samym czasie zapisać się do innego badania klinicznego, chyba że jest to obserwacyjne, nieinterwencyjne badanie kliniczne lub okres obserwacji badania interwencyjnego.
2. Otrzymał ostatnią ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową, w tym chemioterapię, immunoterapię i środki biologiczne, w ciągu 3 tygodni przed pierwszym podaniem; Otrzymał hormonalną terapię przeciwnowotworową i terapię celowaną drobnocząsteczkową w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem; Paliatywną terapię miejscową przeprowadzono w przypadku zmian niebędących celem leczenia w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem; Niespecyficzna terapia immunomodulacyjna (np. interleukina, interferon, tymozyna, czynnik martwicy nowotworu, nie IL-11 w przypadku małopłytkowości) została podana w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem; Otrzymał chiński lek ziołowy lub chiński patent ze wskazaniami przeciwnowotworowymi w ciągu 1 tygodnia przed pierwszym podaniem.
3. Pacjenci z aktywnymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), ale przyjęci zostali: a. Leczeni pacjenci z przerzutami do mózgu (takimi jak zabieg chirurgiczny i radioterapia), stabilni przez co najmniej 2 tygodnie po leczeniu (przed pierwszym podaniem badanego leku), bez oznak nowych zmian przerzutowych lub powiększenia zmiany przerzutowej oraz odstawienie kortykosteroidów ≥3 dni przed podawanie badanego leku; B. Nieleczeni, bezobjawowi pacjenci z przerzutami do mózgu, którzy nie wymagają kortykosteroidów i których przerzuty do mózgu nie przekraczają 1,5 cm długości.
4. Otrzymywanie >1 inhibitora białka programowanej śmierci komórki-1 (PD-1) i jego ligandu (PD-L1), takiego jak pembrolimab, opdivo, atzumab lub dewarumab, lub >1 inhibitora antyangiogenezy, takiego jak bewacyzumab, ramolumab, apatinib lub Regofenib; Lub otrzymywali jednocześnie inhibitory PD-1/PD-L1 i inhibitory antyangiogenne (w tym różne sekwencje czasowe terapii).
5. Rozwinął inne nowotwory złośliwe w ciągu 5 lat przed rejestracją. Wyjątki: 1) wyleczony rak szyjki macicy in situ i nieczerniakowy rak skóry; 2) Pacjenci poddani leczeniu radykalnemu, chyba że uzyskali całkowitą odpowiedź na leczenie przez co najmniej 2 lata przed włączeniem do badania i nie wymagali dodatkowego leczenia lub nie wymagali dodatkowego leczenia w okresie badania.
6. Aktywny, rozpoznany wtórny rak pierwotny, który nie nawrócił w ciągu pięciu lat; Wyjątki: 1) Uznano, że z tego badania skorzystały zarówno nowotwory pierwotne, jak i wtórne; 2) Badacze jednoznacznie wykluczyli, do którego pierwotnego źródła guza należą przerzuty.

7. Historia chorób autoimmunologicznych, w tym między innymi toczeń rumieniowaty układowy, łuszczyca, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, zapalenie tarczycy typu Hashimoto, autoimmunologiczne choroby tarczycy, stwardnienie rozsiane itp. Z wyjątkiem następujących chorób, można je zaliczyć do grupy:

   • Niedoczynność tarczycy, którą można kontrolować wyłącznie hormonalną terapią zastępczą
   • Choroby skóry niewymagające leczenia ogólnoustrojowego (np. bielactwo, łuszczyca)
   • Celiakia pod kontrolą.
8. Pacjenci, którzy przeszli poważną operację w ciągu 4 tygodni przed włączeniem; Przeszedł drobne zabiegi chirurgiczne (w tym cewnikowanie, ale nie nakłucie żyły obwodowej, cewnikowanie centralnej żyły) w ciągu 2 dni przed włączeniem.
9. Wysokie ciśnienie krwi, którego nie kontrolują leki (skurczowe ciśnienie krwi 140 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi 90 mmHg) lub nadciśnienie płucne lub niestabilna dusznica bolesna; przebyty zawał mięśnia sercowego lub pomostowanie lub operacja stentowania w ciągu 6 miesięcy przed podaniem leku; przewlekła niewydolność serca w wywiadzie według kryteriów NYHA stopnia 3-4; Klinicznie istotna choroba zastawkowa; Ciężkie arytmie wymagające leczenia (z wyjątkiem migotania przedsionków, napadowego częstoskurczu nadkomorowego), w tym QTcF 450 ms dla mężczyzn i 470 ms dla kobiet (obliczony według wzoru Fridericia); Udar mózgu (CVA) lub przemijający atak niedokrwienny (TIA) w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem.
10. Historia zakrzepicy tętniczej, zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem.
11. Pacjenci z ranami skóry, miejscami chirurgicznymi, miejscami ran, owrzodzeniami błony śluzowej lub złamaniami, które nie są w pełni wyleczone, zostali uznani przez naukowców za narażonych na ryzyko krwawienia podczas udziału w badaniu.
12. Stany, które mogą powodować krwawienie lub perforację przewodu pokarmowego (np. wrzód dwunastnicy, niedrożność jelit, ostra choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, rozległe usunięcie żołądka i jelita cienkiego itp.); Pacjenci z przewlekłą chorobą Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (z wyjątkiem całkowitego wycięcia okrężnicy i odbytnicy) powinni być wykluczeni nawet w okresach nieaktywności; Dziedziczny niezwiązany z polipowatością rak jelita grubego lub zespół rodzinnej gruczolakowatej polipowatości; Pacjenci z przebytą perforacją jelita i przetoką jelitową, ale niewyleczeni po leczeniu chirurgicznym; Żylaki przełyku i żołądka.
13. Obecne lub przebyte objawy idiopatycznego zwłóknienia płuc lub idiopatycznego zapalenia płuc; Ostra choroba płuc, śródmiąższowa choroba płuc lub zapalenie płuc (z wyjątkiem miejscowego śródmiąższowego zapalenia płuc wywołanego radioterapią), zwłóknienie płuc itp.; Pacjenci z ciężką dusznością, niewydolnością płuc lub ciągłą inhalacją tlenową.
14. Niekontrolowany płyn z powtarzającym się drenażem lub wyraźnymi objawami w klatce piersiowej, jamie brzusznej i osierdziu.

15. Osoby, które wymagały ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami (w dawce równoważnej > 10 mg/dobę prednizonu) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania lub w okresie badania; Następujące warunki pozwalają na włączenie:

    • Pacjenci mogą stosować miejscowe lub wziewne kortykosteroidy
    • Dozwolone jest krótkotrwałe (≤ 7 dni) stosowanie glikokortykosteroidów w profilaktyce lub leczeniu nieautoimmunologicznych chorób alergicznych
16. Pacjenci, u których doszło do ciężkiego zakażenia w ciągu pierwszych 4 tygodni od włączenia do badania lub u których wystąpiły jakiekolwiek oznaki lub objawy czynnej infekcji w ciągu pierwszych 2 tygodni lub którzy wymagali antybiotykoterapii w ciągu pierwszych 2 tygodni (z wyjątkiem profilaktycznych antybiotyków); Niewyjaśniona gorączka > 38,5 ℃ przed pierwszym podaniem (pacjenci mogli zostać włączeni, jeśli ich gorączka była spowodowana guzem, zdaniem badaczy).
17. Osoby zakażone czynną gruźlicą.
18. Historia przeszczepu narządu lub przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych.
19. Historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub innych nabytych lub wrodzonych chorób niedoboru odporności.
20. Dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBs-Ag) i HBV-DNA ≥ 2000 IU/ml lub powyżej linii prawidłowej; Wirusowe zapalenie wątroby typu C (HCV) z kwasem rybonukleinowym (RNA) dodatnim.
21. Oczekuje się, że atenuowana szczepionka zostanie podana 4 tygodnie przed podaniem, w trakcie leczenia lub w ciągu 30 dni od ostatniego podania.
22. Pacjenci z wcześniejszymi ciężkimi reakcjami alergicznymi na preparaty białek wielkocząsteczkowych/przeciwciała monoklonalne.
23. Trwałe odstawienie leku z powodu toksyczności o podłożu immunologicznym podczas wcześniejszej immunoterapii przeciwnowotworowej.
24. Słaba zgodność z wyraźną historią zaburzeń neurologicznych lub psychiatrycznych, takich jak padaczka, demencja lub nadużywanie alkoholu, narkotyków lub substancji.
25. Inne warunki uznane przez badacza za nieodpowiednie do udziału w tym badaniu klinicznym.