IMM2510, una proteína de fusión biespecífica de PD-L1 y VEGF, en pacientes con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

1. Los sujetos deben firmar voluntariamente el formulario de consentimiento informado; pudieron comunicarse bien con el investigador y cumplir con los requisitos del estudio.
2. Edad ≥ 18 años.
3. Tumores sólidos avanzados confirmados por histología o citología, terapia estándar fallida, sin terapia estándar o incapaz de tolerar la terapia estándar actual.
4. Presencia de al menos una lesión tumoral medible (según los criterios RECIST 1.1), definida como el diámetro máximo más largo de 10 mm para imágenes (CT/MRI) o 15 mm para una sola lesión patológica de ganglio linfático; se permite la presencia de al menos una lesión tumoral evaluable en la fase de escalada de dosis.
5. Esperanza de vida de al menos 3 meses.
6. Puntuación del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1.

7. La función del órgano o de la médula ósea debe cumplir los siguientes criterios:

   1. Hematología (no se utilizó componente sanguíneo ni factor de crecimiento celular para apoyar la terapia en los 7 días anteriores al tratamiento del estudio): recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 × 109/l; Hemoglobina ≥ 90 g/L; Recuento de plaquetas ≥ 100×109/L.
   2. Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 veces el límite superior de lo normal (LSN) (a menos que se confirme el síndrome de Gilbert); Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × LSN; ALT y AST fueron ≤ 5,0 × ULN cuando se consideró que la elevación se debía a metástasis hepática.
   3. tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,2 × LSN, tiempo de protrombina quinasa parcial (APTT) ≤ 1,2 × LSN; Relación estandarizada internacional (INR) ≤ 1,2 (a menos que esté recibiendo tratamiento con warfarina); Después de 2 semanas de terapia anticoagulante oral, la dosis es estable. Si la warfarina se toma por vía oral, el paciente debe tener un INR ≤ 2,5 y no sangrar.
   4. Depuración de creatinina endógena ≥ 50 ml/min (fórmula de Cockcroft-Gault), proteína urinaria < 2+ o cantidad de proteína < 1,0 g.
   5. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥50%.
8. La toxicidad del tratamiento anterior se restauró al grado 1 [se adoptó el estándar de clasificación NCI CTCAE 5.0] (excepto la pérdida de cabello y la neurotoxicidad inducida por quimioterapia ≤ grado 2 y otra toxicidad considerada por los investigadores como sin riesgo de seguridad).
9. Las mujeres y los hombres en edad fértil deben aceptar, después de firmar un formulario de consentimiento informado, usar métodos anticonceptivos efectivos durante el período de estudio y dentro de los tres meses posteriores a la dosis final, y las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo 72 horas antes de la dosis. .
10. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con las visitas del protocolo, los protocolos de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros requisitos del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Inscribirse en otro estudio clínico al mismo tiempo, a menos que sea un estudio clínico de observación, no intervencionista o el período de seguimiento de un estudio intervencionista.
2. Recibió la última terapia antitumoral sistémica, que incluye quimioterapia, inmunoterapia y agentes biológicos, dentro de las 3 semanas anteriores a la primera administración; Recibió terapia hormonal antitumoral y terapia dirigida de moléculas pequeñas dentro de las 2 semanas antes de la primera administración; La terapia local paliativa se realizó para lesiones no diana dentro de las 2 semanas antes de la primera administración; Se administró terapia inmunomoduladora no específica (p. ej., interleucina, interferón, timosina, factor de necrosis tumoral, no IL-11 para la trombocitopenia) dentro de las 2 semanas previas a la administración inicial; Recibió hierbas medicinales chinas o medicina china patentada con indicaciones antitumorales dentro de la semana anterior a la administración inicial.
3. Pacientes con metástasis activa del sistema nervioso central (SNC), pero ingresaron los siguientes pacientes: a. Pacientes tratados con metástasis cerebrales (como cirugía y radioterapia), estables durante al menos 2 semanas después del tratamiento (antes de la primera administración del fármaco del estudio), sin evidencia de nuevas lesiones metastásicas o aumento de tamaño de las lesiones metastásicas, y retiro de corticosteroides ≥3 días antes la administración del fármaco del estudio; b. Sujetos asintomáticos no tratados con metástasis cerebrales que no requieren corticosteroides y cuyas metástasis cerebrales no superan los 1,5 cm de longitud.
4. Recibir > 1 inhibidor de la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1) y su ligando (PD-L1), como pembrolimab, opdivo, Atzumab o Devarumab, o > 1 inhibidor de la antiangiogénesis, como bevacizumab, ramolumab, Apatinib , o Regofenib; O recibió inhibidores de PD-1/PD-L1 e inhibidores antiangiogénicos al mismo tiempo (incluyendo diferentes secuencias de tiempo de terapia).
5. Desarrolló otros tumores malignos dentro de los 5 años anteriores a la inscripción. Excepciones: 1) carcinoma in situ de cuello uterino curado y cáncer de piel no melanoma; 2) Pacientes con tratamiento radical, a menos que hayan tenido una respuesta completa durante al menos 2 años antes de la inscripción y no requirieron tratamiento adicional o no requirieron tratamiento adicional durante el período de estudio.
6. Cáncer primario secundario activo y conocido que no ha vuelto a aparecer en cinco años; Excepciones: 1) Se consideró que tanto el cáncer primario como el secundario se beneficiaron de este estudio; 2) Los investigadores han descartado claramente a qué origen del tumor primario pertenecen las metástasis.

7. Antecedentes de enfermedades autoinmunes, incluidas, entre otras, lupus eritematoso sistémico, psoriasis, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, tiroiditis de Hashimoto, enfermedad tiroidea autoinmune, esclerosis múltiple, etc. Excepto las siguientes enfermedades, se permite su inclusión en el grupo:

   • Hipotiroidismo que se puede controlar solo con terapia de reemplazo hormonal
   • Enfermedades de la piel que no requieren tratamiento sistémico (p. Vitíligo, psoriasis)
   • La enfermedad celíaca bajo control.
8. Pacientes que habían recibido cirugía mayor dentro de las 4 semanas antes de la inscripción; Haber recibido procedimientos quirúrgicos menores (incluido el cateterismo, pero no el cateterismo venoso central por punción venosa periférica) dentro de los 2 días anteriores a la inscripción.
9. Presión arterial alta que los medicamentos no logran controlar (presión arterial sistólica de 140 mmHg y/o presión arterial diastólica de 90 mmHg) o hipertensión pulmonar o angina de pecho inestable; Infarto de miocardio anterior o injerto de derivación o cirugía de stent dentro de los 6 meses anteriores a la administración del fármaco; Antecedentes de insuficiencia cardíaca crónica con los criterios de Grado 3-4 de la New York Heart Association (NYHA); Enfermedad valvular clínicamente significativa; Arritmias graves que requieren tratamiento (excepto fibrilación auricular, taquicardia supraventricular paroxística), incluido QTcF 450ms para hombres y 470ms para mujeres (calculado mediante la fórmula de Fridericia); Accidente cerebrovascular (ACV) o ataque isquémico transitorio (AIT) en los 12 meses anteriores a la inscripción.
10. Antecedentes de trombosis arterial, trombosis venosa profunda y embolia pulmonar en los 6 meses anteriores a la inscripción.
11. Los investigadores consideraron que los pacientes con heridas en la piel, sitios quirúrgicos, sitios con heridas, úlceras en las membranas mucosas o fracturas que no se curaron completamente estaban en riesgo de sangrado al participar en el estudio.
12. Condiciones que pueden causar sangrado o perforación del tracto digestivo (p. úlcera duodenal, obstrucción intestinal, enfermedad de Crohn aguda, colitis ulcerosa, extirpación extensa del estómago e intestino delgado, etc.); Los pacientes con enfermedad de Crohn crónica y colitis ulcerosa (a excepción de la escisión total del colon y del recto) deben ser excluidos incluso durante los períodos de inactividad; Síndrome de poliposis adenomatosa familiar o cáncer colorrectal hereditario sin poliposis; Pacientes con antecedentes de perforación intestinal y fístula intestinal, pero no curados tras el tratamiento quirúrgico; Várices esofágicas y gástricas.
13. Síntomas presentes o pasados ​​de fibrosis pulmonar idiopática o neumonía idiopática; Enfermedad pulmonar aguda, enfermedad pulmonar intersticial o neumonía (excepto neumonía intersticial local inducida por radioterapia), fibrosis pulmonar, etc.; Pacientes con disnea severa, insuficiencia pulmonar o inhalación continua de oxígeno.
14. Líquido no controlado con drenaje repetido o síntomas evidentes en el tórax, abdomen y pericardio.

15. Sujetos que requirieron corticosteroides sistémicos (dosis equivalente a > 10 mg/día de prednisona) u otro tratamiento con fármacos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la inscripción o durante el período de estudio; Las siguientes condiciones permiten la inclusión:

    • Los sujetos pueden usar corticosteroides tópicos o inhalados
    • Se permite el uso a corto plazo (≤ 7 días) de glucocorticoides para la prevención o el tratamiento de enfermedades alérgicas no autoinmunes
16. Pacientes que se infectaron gravemente dentro de las primeras 4 semanas de inscripción, o que tuvieron signos o síntomas de infección activa dentro de las primeras 2 semanas, o que requirieron terapia con antibióticos dentro de las primeras 2 semanas (excepto antibióticos profilácticos); Fiebre inexplicada > 38,5 ℃ antes de la primera administración (los sujetos podrían inscribirse si la fiebre se debía a un tumor, según los investigadores).
17. Personas infectadas con tuberculosis activa.
18. Antecedentes de trasplante de órganos o trasplante de células madre hematopoyéticas.
19. Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) u otras enfermedades de inmunodeficiencia adquiridas o congénitas.
20. Antígeno de superficie de hepatitis B (HBs-Ag) positivo y ADN-VHB ≥ 2000 UI/mL o más allá de la línea normal; Hepatitis C (VHC) ácido ribonucleico (ARN) positivo.
21. Se espera que la vacuna atenuada se administre 4 semanas antes de la administración, durante el tratamiento o dentro de los 30 días posteriores a la última administración.
22. Pacientes con reacciones alérgicas graves previas a preparaciones de proteínas macromoleculares/anticuerpos monoclonales.
23. Suspensión permanente del fármaco debido a toxicidad relacionada con el sistema inmunitario durante la inmunoterapia antitumoral previa.
24. Cumplimiento deficiente con antecedentes claros de trastornos neurológicos o psiquiátricos, como epilepsia, demencia o abuso de alcohol, drogas o sustancias.
25. Otras condiciones consideradas inadecuadas para la participación en este ensayo clínico por el investigador.