IMM2510, et PD-L1 og VEGF bispecifikt fusionsprotein, hos patienter med avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. Forsøgspersoner skal frivilligt underskrive den informerede samtykkeformular; de var i stand til at kommunikere godt med investigatoren og leve op til undersøgelseskravene.
2. Alder ≥ 18 år.
3. Avancerede solide tumorer bekræftet af histologi eller cytologi, mislykket standardterapi, ingen standardterapi eller ude af stand til at tolerere den nuværende standardterapi.
4. Tilstedeværelse af mindst én målbar tumorlæsion (i henhold til RECIST 1.1-kriterier), defineret som den maksimale længste diameter på 10 mm for billeddannelse (CT/MRI) eller 15 mm for en enkelt patologisk lymfeknudelæsion; tilstedeværelsen af ​​mindst én evaluerbar tumorlæsion er tilladt i dosiseskaleringsfasen.
5. Forventet levetid på mindst 3 måneder.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) score på 0 eller 1.

7. Organ- eller knoglemarvsfunktion skal opfylde følgende kriterier:

   1. Hæmatologi (ingen blodkomponent eller cellevækstfaktor blev brugt til at understøtte terapi inden for 7 dage før undersøgelsesbehandling): absolut neutrofiltal ≥ 1,5×109/L; Hæmoglobin ≥ 90 g/L; Blodpladeantal ≥ 100×109/L.
   2. Total bilirubin i serum ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN) (medmindre Gilberts syndrom er bekræftet); Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5×ULN; ALAT og ASAT var ≤ 5,0×ULN, når stigningen blev vurderet til at skyldes levermetastaser.
   3. protrombintid (PT) ≤ 1,2 x ULN, delvis protrombinkinasetid (APTT) ≤ 1,2 x ULN; International Standardized ratio (INR) ≤ 1,2 (medmindre du modtager warfarinbehandling); Efter 2 ugers oral antikoagulantbehandling er dosis stabil. Hvis warfarin indtages oralt, skal patienten have en INR ≤ 2,5 og ingen blødning.
   4. Endogen kreatininclearance ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault formel), urinprotein < 2+ eller proteinmængde < 1,0 g.
   5. Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 %.
8. Toksiciteten af ​​tidligere behandling er blevet genoprettet til grad 1 [NCI CTCAE 5.0-klassificeringsstandard blev vedtaget] (bortset fra hårtab og kemoterapi-induceret neurotoksicitet ≤ grad 2 og anden toksicitet, der vurderes af forskere at være uden sikkerhedsrisiko).
9. Kvinder og mænd i den fødedygtige alder skal efter at have underskrevet en informeret samtykkeerklæring acceptere at bruge effektiv prævention i undersøgelsesperioden og inden for tre måneder efter den sidste dosis, og kvinder i den fødedygtige alder skal have et negativt resultat af graviditetstest 72 timer før dosis. .
10. Patienten er villig og i stand til at overholde protokolbesøg, behandlingsprotokoller, laboratorietests og andre krav i undersøgelsen.

Ekskluderingskriterier:

1. Tilmeld dig et andet klinisk studie på samme tid, medmindre det er et observationelt, ikke-interventionelt klinisk studie eller opfølgningsperioden for et interventionsstudie.
2. Modtog den sidste systemiske antitumorterapi, inklusive kemoterapi, immunterapi og biologiske midler, inden for 3 uger før den første administration; Modtog hormon-antitumorbehandling og målrettet terapi med små molekyler inden for 2 uger før den første administration; Palliativ lokal terapi blev udført for ikke-mållæsioner inden for 2 uger før den første administration; Ikke-specifik immunmodulerende terapi (f.eks. interleukin, interferon, thymosin, tumornekrosefaktor, ikke IL-11 for trombocytopeni) blev administreret inden for 2 uger før initial administration; Modtaget kinesisk urtemedicin eller kinesisk patentmedicin med antitumorindikationer inden for 1 uge før indledende administration.
3. Patienter med aktivt centralnervesystem (CNS) metastaser, men følgende patienter blev indlagt: a. Behandlede patienter med hjernemetastaser (såsom operation og strålebehandling), stabile i mindst 2 uger efter behandling (før første administration af undersøgelseslægemidlet), ingen tegn på nye metastatiske læsioner eller metastatisk læsionsforstørrelse og kortikosteroidseponering ≥3 dage før administrationen af ​​studiemedicin; b. Ubehandlede, asymptomatiske forsøgspersoner med hjernemetastaser, som ikke kræver kortikosteroider, og hvis hjernemetastaser ikke er mere end 1,5 cm lange.
4. Modtagelse af >1 programmeret celledødsprotein-1 (PD-1) og dets ligand (PD-L1) hæmmere, såsom pembrolimab, opdivo, Atzumab eller Devarumab, eller > 1 anti-angiogenesehæmmer, såsom bevacizumab, ramolumab, Apatinib eller Regofenib; Eller modtog PD-1/PD-L1-hæmmere og antiangiogene hæmmere på samme tid (inklusive forskellige tidssekvenser af terapi).
5. Udviklede andre maligne tumorer inden for 5 år før indskrivning. Undtagelser: 1) helbredt cervikal carcinom in situ og ikke-melanom hudkræft; 2) Patienter med radikal behandling, medmindre de havde et fuldstændigt respons i mindst 2 år før indskrivning og ikke krævede yderligere behandling eller ikke krævede yderligere behandling i undersøgelsesperioden.
6. Aktiv, kendt sekundær primær cancer, der ikke er gentaget inden for fem år; Undtagelser: 1) Både primær og sekundær cancer blev anset for at have gavn af denne undersøgelse; 2) Efterforskerne har klart udelukket, hvilken primær tumorkilde metastaserne tilhører.

7. Anamnese med autoimmune sygdomme, herunder men ikke begrænset til systemisk lupus erythematosus, psoriasis, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, Hashimotos thyroiditis, autoimmun skjoldbruskkirtelsygdom, multipel sklerose osv. Bortset fra følgende sygdomme er de tilladt at indgå i gruppen:

   • Hypothyroidisme, der kan kontrolleres med hormonsubstitutionsterapi alene
   • Hudsygdomme, der ikke kræver systemisk behandling (f. vitiligo, psoriasis)
   • Cøliaki under kontrol.
8. Patienter, der havde fået en større operation inden for 4 uger før indskrivning; Havde modtaget mindre kirurgiske indgreb (inklusive kateterisation, men ikke perifer venepunktur central venekateterisering) inden for 2 dage før indskrivning.
9. Højt blodtryk, som medicin ikke kan kontrollere (systolisk blodtryk 140 mmHg og/eller diastolisk blodtryk 90 mmHg) eller pulmonal hypertension eller ustabil angina pectoris; Tidligere myokardieinfarkt eller bypasstransplantation eller stentoperation inden for 6 måneder før lægemiddeladministration; Anamnese med kronisk hjertesvigt med New York Heart Association (NYHA) kriterier i grad 3-4; Klinisk signifikant klapsygdom; Alvorlige arytmier, der kræver behandling (undtagen atrieflimren, paroxysmal supraventrikulær takykardi), Inklusive QTcF 450ms for mænd og 470ms for kvinder (beregnet ved Fridericia-formlen); Cerebrovaskulær ulykke (CVA) eller forbigående iskæmisk anfald (TIA) inden for 12 måneder før indskrivning.
10. Anamnese med arteriel trombose, dyb venetrombose og lungeemboli inden for 6 måneder før indskrivning.
11. Patienter med hudsår, operationssteder, sårsteder, slimhindesår eller brud, der ikke er helt helet, blev af forskerne vurderet til at være i risiko for blødning, når de deltog i undersøgelsen.
12. Tilstande, der kan forårsage blødning eller perforering af fordøjelseskanalen (f. duodenalsår, tarmobstruktion, akut Crohns sygdom, colitis ulcerosa, omfattende fjernelse af mave og tyndtarm osv.); Patienter med kronisk Crohns sygdom og colitis ulcerosa (bortset fra total colon og rektal excision) bør udelukkes selv under inaktive perioder; Arvelig nonpolypose kolorektal cancer eller familiært adenomatøst polyposesyndrom; Patienter med tidligere tarmperforering og tarmfistel, men ikke helbredt efter kirurgisk behandling; Varicer i spiserøret og maven.
13. Nuværende eller tidligere symptomer på idiopatisk lungefibrose eller idiopatisk lungebetændelse; Akut lungesygdom, interstitiel lungesygdom eller lungebetændelse (undtagen lokal interstitiel lungebetændelse fremkaldt af strålebehandling), lungefibrose osv.; Patienter med svær dyspnø, pulmonal insufficiens eller kontinuerlig iltindånding.
14. Ukontrolleret væske med gentagen dræning eller tydelige symptomer i brystet, maven og perikardiet.

15. Forsøgspersoner, som havde behov for systemisk kortikosteroid (dosis svarende til > 10 mg/dag af prednison) eller anden immunsuppressiv lægemiddelbehandling inden for 14 dage før optagelse eller i løbet af undersøgelsesperioden; Følgende betingelser tillader inklusion:

    • Forsøgspersoner har tilladelse til at bruge topiske eller inhalerede kortikosteroider
    • Kortvarig (≤ 7 dage) brug af glukokortikoider er tilladt til forebyggelse eller behandling af ikke-autoimmune allergiske sygdomme
16. Patienter, som var alvorligt inficerede inden for de første 4 uger efter indskrivningen, eller som havde tegn eller symptomer på aktiv infektion inden for de første 2 uger, eller som havde behov for antibiotikabehandling inden for de første 2 uger (undtagen profylaktiske antibiotika); Uforklarlig feber > 38,5 ℃ før den første administration (forsøgspersonerne kunne tilmeldes, hvis deres feber skyldtes tumor, ifølge efterforskerne).
17. Mennesker inficeret med aktiv tuberkulose.
18. Anamnese med organtransplantation eller hæmatopoietisk stamcelletransplantation.
19. Anamnese med human immundefektvirus (HIV) infektion eller andre erhvervede eller medfødte immundefektsygdomme.
20. Hepatitis B overfladeantigen (HBs-Ag) positiv og HBV-DNA ≥ 2000 IE/ml eller ud over den normale linje; Hepatitis C (HCV) ribonukleinsyre (RNA) positiv.
21. Svækket vaccine forventes at blive givet 4 uger før administration, under behandling eller inden for 30 dage efter sidste administration.
22. Patienter med tidligere alvorlige allergiske reaktioner over for makromolekylære proteinpræparater/monoklonale antistoffer.
23. Permanent seponering af lægemidlet på grund af immunrelateret toksicitet under tidligere antitumorimmunterapi.
24. Dårlig overholdelse af en klar tidligere historie med neurologiske eller psykiatriske lidelser, såsom epilepsi, demens eller alkohol-, stof- eller stofmisbrug.
25. Andre forhold, som investigator vurderer som uegnede til deltagelse i dette kliniske forsøg.