IMM2510, una proteina di fusione bispecifica PD-L1 e VEGF, in pazienti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

1. I soggetti devono firmare volontariamente il modulo di consenso informato; sono stati in grado di comunicare bene con l'investigatore e di rispettare i requisiti dello studio.
2. Età ≥ 18 anni.
3. Tumori solidi avanzati confermati da istologia o citologia, terapia standard fallita, nessuna terapia standard o incapace di tollerare la terapia standard attuale.
4. Presenza di almeno una lesione tumorale misurabile (secondo i criteri RECIST 1.1), definita come il diametro massimo più lungo di 10 mm per imaging (TC/MRI) o 15 mm per una singola lesione linfonodale patologica; la presenza di almeno una lesione tumorale valutabile è consentita nella fase di aumento della dose.
5. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi.
6. Punteggio 0 o 1 dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

7. La funzione dell'organo o del midollo osseo deve soddisfare i seguenti criteri:

   1. Ematologia (nessun componente del sangue o fattore di crescita cellulare è stato utilizzato per supportare la terapia nei 7 giorni precedenti il ​​trattamento in studio): conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5×109/L; Emoglobina ≥ 90 g/L; Conta piastrinica ≥ 100×109/L.
   2. Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN) (a meno che la sindrome di Gilbert non sia confermata); Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN; ALT e AST erano ≤ 5,0 × ULN quando l'aumento è stato ritenuto dovuto a metastasi epatiche.
   3. Tempo di protrombina (PT) ≤ 1,2×ULN, tempo di protrombina chinasi parziale (APTT) ≤ 1,2×ULN; Rapporto standardizzato internazionale (INR) ≤ 1,2 (a meno che non si ricevano trattamento con warfarin); Dopo 2 settimane di terapia anticoagulante orale, la dose è stabile. Se il warfarin viene assunto per via orale, il paziente deve avere un INR ≤ 2,5 e nessun sanguinamento.
   4. Clearance della creatinina endogena ≥ 50 mL/min (formula di Cockcroft-Gault), proteine ​​urinarie < 2+ o quantità di proteine ​​< 1,0 g.
   5. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥50%.
8. La tossicità del trattamento precedente è stata ripristinata al grado 1 [è stato adottato lo standard di classificazione NCI CTCAE 5.0] (ad eccezione della caduta dei capelli e della neurotossicità indotta da chemioterapia ≤ grado 2 e altre tossicità giudicate dai ricercatori senza rischi per la sicurezza).
9. Le donne e gli uomini in età fertile devono accettare, dopo aver firmato un modulo di consenso informato, di utilizzare una contraccezione efficace durante il periodo di studio ed entro tre mesi dopo l'ultima dose, e le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza 72 ore prima della dose .
10. Il paziente è disposto e in grado di rispettare le visite del protocollo, i protocolli di trattamento, i test di laboratorio e altri requisiti dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Iscriversi contemporaneamente a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale non interventistico o del periodo di follow-up di uno studio interventistico.
2. Ricevuto l'ultima terapia antitumorale sistemica, inclusa chemioterapia, immunoterapia e agenti biologici, entro 3 settimane prima della prima somministrazione; Ricevuto terapia antitumorale ormonale e terapia mirata a piccole molecole entro 2 settimane prima della prima somministrazione; La terapia palliativa locale è stata eseguita per le lesioni non bersaglio entro 2 settimane prima della prima somministrazione; La terapia immunomodulante non specifica (ad es. interleuchina, interferone, timosina, fattore di necrosi tumorale, non IL-11 per trombocitopenia) è stata somministrata entro 2 settimane prima della somministrazione iniziale; Ha ricevuto una medicina erboristica cinese o una medicina brevettata cinese con indicazioni antitumorali entro 1 settimana prima della somministrazione iniziale.
3. Pazienti con metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC), ma sono stati ricoverati i seguenti pazienti: a. Pazienti trattati con metastasi cerebrali (come chirurgia e radioterapia), stabili per almeno 2 settimane dopo il trattamento (prima della prima somministrazione del farmaco in studio), nessuna evidenza di nuove lesioni metastatiche o ingrossamento della lesione metastatica e sospensione del corticosteroide ≥3 giorni prima la somministrazione del farmaco in studio; B. Soggetti asintomatici non trattati con metastasi cerebrali che non richiedono corticosteroidi e le cui metastasi cerebrali non superano 1,5 cm di lunghezza.
4. Ricezione > 1 inibitore della proteina-1 (PD-1) e del suo ligando (PD-L1) per la morte programmata delle cellule, come pembrolimab, opdivo, Atzumab o Devarumab, o > 1 inibitore dell'anti-angiogenesi, come bevacizumab, ramolumab, Apatinib , o Regofenib; O ha ricevuto contemporaneamente inibitori PD-1/PD-L1 e inibitori antiangiogenici (comprese diverse sequenze temporali della terapia).
5. Sviluppato altri tumori maligni entro 5 anni prima dell'arruolamento. Eccezioni: 1) carcinoma cervicale guarito in situ e carcinoma cutaneo non melanoma; 2) Pazienti con trattamento radicale, a meno che non abbiano avuto una risposta completa per almeno 2 anni prima dell'arruolamento e non abbiano richiesto un trattamento aggiuntivo o non abbiano richiesto un trattamento aggiuntivo durante il periodo di studio.
6. Cancro primario secondario attivo e noto che non si è ripresentato entro cinque anni; Eccezioni: 1) Sia i tumori primari che quelli secondari sono stati considerati a beneficio di questo studio; 2) I ricercatori hanno chiaramente escluso a quale fonte tumorale primaria appartengano le metastasi.

7. Storia di malattie autoimmuni, incluso ma non limitato a lupus eritematoso sistemico, psoriasi, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, tiroidite di Hashimoto, malattia autoimmune della tiroide, sclerosi multipla, ecc. Ad eccezione delle seguenti malattie, possono essere incluse nel gruppo:

   • Ipotiroidismo che può essere controllato con la sola terapia ormonale sostitutiva
   • Malattie della pelle che non richiedono un trattamento sistemico (ad es. vitiligine, psoriasi)
   • Celiachia sotto controllo.
8. Pazienti che avevano ricevuto un intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima dell'arruolamento; Aveva ricevuto procedure chirurgiche minori (incluso il cateterismo, ma non il cateterismo venoso centrale con venipuntura periferica) entro 2 giorni prima dell'arruolamento.
9. Ipertensione arteriosa che i farmaci non riescono a controllare (pressione arteriosa sistolica 140 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica 90 mmHg) o ipertensione polmonare o angina pectoris instabile; Precedente infarto del miocardio o innesto di bypass o intervento di stent entro 6 mesi prima della somministrazione del farmaco; Storia di insufficienza cardiaca cronica con i criteri della New York Heart Association (NYHA) di Grado 3-4; Malattia valvolare clinicamente significativa; Aritmie gravi che richiedono trattamento (eccetto fibrillazione atriale, tachicardia sopraventricolare parossistica), compreso QTcF 450 ms per gli uomini e 470 ms per le donne (calcolato con la formula di Fridericia); Accidente cerebrovascolare (CVA) o attacco ischemico transitorio (TIA) entro 12 mesi prima dell'arruolamento.
10. Storia di trombosi arteriosa, trombosi venosa profonda ed embolia polmonare entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
11. I pazienti con ferite della pelle, siti chirurgici, siti di ferite, ulcere della membrana mucosa o fratture che non sono completamente guarite sono stati giudicati dai ricercatori a rischio di sanguinamento durante la partecipazione allo studio.
12. Condizioni che possono causare sanguinamento o perforazione del tubo digerente (ad es. ulcera duodenale, ostruzione intestinale, morbo di Crohn acuto, colite ulcerosa, asportazione estesa dello stomaco e dell'intestino tenue, ecc.); I pazienti con morbo di Crohn cronico e colite ulcerosa (ad eccezione dell'escissione totale del colon e del retto) dovrebbero essere esclusi anche durante i periodi di inattività; Cancro colorettale ereditario non poliposico o sindrome da poliposi adenomatosa familiare; Pazienti con storia pregressa di perforazione intestinale e fistola intestinale, ma non guariti dopo trattamento chirurgico; Varici esofagee e gastriche.
13. Sintomi presenti o passati di fibrosi polmonare idiopatica o polmonite idiopatica; Malattia polmonare acuta, malattia polmonare interstiziale o polmonite (eccetto polmonite interstiziale locale indotta da radioterapia), fibrosi polmonare, ecc.; Pazienti con grave dispnea, insufficienza polmonare o inalazione continua di ossigeno.
14. Fluido incontrollato con drenaggio ripetuto o sintomi evidenti nel torace, nell'addome e nel pericardio.

15. Soggetti che hanno richiesto corticosteroidi sistemici (dose equivalente a> 10 mg/die di prednisone) o altri trattamenti farmacologici immunosoppressivi entro 14 giorni prima dell'arruolamento o durante il periodo di studio; Le seguenti condizioni consentono l'inclusione:

    • I soggetti sono autorizzati a utilizzare corticosteroidi topici o per via inalatoria
    • È consentito l'uso a breve termine (≤ 7 giorni) di glucocorticoidi per la prevenzione o il trattamento di malattie allergiche non autoimmuni
16. Pazienti gravemente infetti entro le prime 4 settimane dall'arruolamento, o che presentavano segni o sintomi di infezione attiva entro le prime 2 settimane, o che necessitavano di terapia antibiotica entro le prime 2 settimane (ad eccezione degli antibiotici profilattici); Febbre inspiegabile> 38,5 ℃ prima della prima somministrazione (i soggetti potevano essere arruolati se la loro febbre era dovuta a tumore, secondo i ricercatori).
17. Persone infette da tubercolosi attiva.
18. Storia di trapianto di organi o trapianto di cellule staminali emopoietiche.
19. Storia di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o altre malattie da immunodeficienza acquisite o congenite.
20. Antigene di superficie dell'epatite B (HBs-Ag) positivo e HBV-DNA ≥ 2000 UI/mL o oltre la linea normale; Epatite C (HCV) acido ribonucleico (RNA) positivo.
21. Il vaccino attenuato dovrebbe essere somministrato 4 settimane prima della somministrazione, durante il trattamento o entro 30 giorni dall'ultima somministrazione.
22. Pazienti con precedenti gravi reazioni allergiche a preparazioni proteiche macromolecolari/anticorpi monoclonali.
23. Interruzione permanente del farmaco a causa di tossicità immuno-correlata durante precedente immunoterapia antitumorale.
24. Scarsa compliance con una chiara storia passata di disturbi neurologici o psichiatrici, come epilessia, demenza o abuso di alcol, droghe o sostanze.
25. Altre condizioni ritenute inadatte per la partecipazione a questa sperimentazione clinica dallo sperimentatore.