IMM2510, uma proteína de fusão biespecífica PD-L1 e VEGF, em pacientes com tumores sólidos avançados

Critério de inclusão:

1. Os sujeitos devem assinar voluntariamente o formulário de consentimento informado; eles foram capazes de se comunicar bem com o investigador e cumprir os requisitos do estudo.
2. Idade ≥ 18 anos.
3. Tumores sólidos avançados confirmados por histologia ou citologia, falha na terapia padrão, ausência de terapia padrão ou incapacidade de tolerar a terapia padrão atual.
4. Presença de pelo menos uma lesão tumoral mensurável (de acordo com os critérios RECIST 1.1), definida como o maior diâmetro máximo de 10 mm para imagem (TC/RM) ou 15 mm para uma única lesão patológica de linfonodo; a presença de pelo menos uma lesão tumoral avaliável é permitida na fase de escalonamento de dose.
5. Expectativa de vida de pelo menos 3 meses.
6. Pontuação do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.

7. A função do órgão ou da medula óssea deve atender aos seguintes critérios:

   1. Hematologia (nenhum componente sanguíneo ou fator de crescimento celular foi usado para dar suporte à terapia dentro de 7 dias antes do tratamento do estudo): contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5×109/L; Hemoglobina ≥ 90 g/L; Contagem de plaquetas ≥ 100×109/L.
   2. Bilirrubina total sérica ≤ 1,5× limite superior do normal (LSN) (a menos que a síndrome de Gilbert seja confirmada); Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5×ULN; ALT e AST foram ≤ 5,0 × LSN quando a elevação foi considerada devida a metástase hepática.
   3. Tempo de protrombina (PT) ≤ 1,2×LSN, tempo de protrombina quinase parcial (APTT) ≤ 1,2×LSN; Razão Padronizada Internacional (INR) ≤ 1,2 (a menos que esteja recebendo tratamento com varfarina); Após 2 semanas de terapia anticoagulante oral, a dose é estável. Se a varfarina for tomada por via oral, o paciente deve apresentar INR ≤ 2,5 e sem sangramento.
   4. Depuração de creatinina endógena ≥ 50 mL/min (fórmula de Cockcroft-Gault), proteína urinária < 2+ ou quantidade de proteína < 1,0 g.
   5. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥50%.
8. A toxicidade do tratamento anterior foi restaurada para grau 1 [foi adotado o padrão de classificação NCI CTCAE 5.0] (exceto para perda de cabelo e neurotoxicidade induzida por quimioterapia ≤ grau 2 e outras toxicidades julgadas pelos pesquisadores como sem risco de segurança).
9. Mulheres e homens em idade reprodutiva devem concordar, após assinarem um termo de consentimento informado, em usar métodos contraceptivos eficazes durante o período do estudo e dentro de três meses após a dose final, e mulheres em idade reprodutiva devem ter resultado negativo no teste de gravidez 72 horas antes da dose .
10. O paciente está disposto e apto a cumprir as consultas do protocolo, protocolos de tratamento, exames laboratoriais e outros requisitos do estudo.

Critério de exclusão:

1. Inscreva-se em outro estudo clínico ao mesmo tempo, a menos que seja um estudo clínico observacional não intervencional ou o período de acompanhamento de um estudo intervencional.
2. Recebeu a última terapia antitumoral sistêmica, incluindo quimioterapia, imunoterapia e agentes biológicos, dentro de 3 semanas antes da primeira administração; Recebeu terapia hormonal antitumoral e terapia direcionada a pequenas moléculas dentro de 2 semanas antes da primeira administração; A terapia local paliativa foi realizada para lesões não-alvo dentro de 2 semanas antes da primeira administração; A terapia imunomoduladora inespecífica (por exemplo, interleucina, interferon, timosina, fator de necrose tumoral, não IL-11 para trombocitopenia) foi administrada dentro de 2 semanas antes da administração inicial; Recebeu fitoterapia chinesa ou medicamento patenteado chinês com indicações antitumorais dentro de 1 semana antes da administração inicial.
3. Pacientes com metástase ativa do sistema nervoso central (SNC), mas os seguintes pacientes foram admitidos: a. Pacientes tratados com metástases cerebrais (como cirurgia e radioterapia), estáveis ​​por pelo menos 2 semanas após o tratamento (antes da primeira administração do medicamento do estudo), sem evidência de novas lesões metastáticas ou aumento da lesão metastática e retirada de corticosteroide ≥3 dias antes a administração do medicamento em estudo; b. Indivíduos assintomáticos não tratados com metástases cerebrais que não requerem corticosteróides e cujas metástases cerebrais não tenham mais de 1,5 cm de comprimento.
4. Recebendo > 1 proteína de morte celular programada-1 (PD-1) e seu ligante (PD-L1), como pembrolimabe, opdivo, Atzumabe ou Devarumabe, ou > 1 inibidor de antiangiogênese, como bevacizumabe, ramolumabe, Apatinibe , ou Regofenib; Ou receberam inibidores de PD-1/PD-L1 e inibidores antiangiogênicos ao mesmo tempo (incluindo diferentes sequências de tempo de terapia).
5. Desenvolveu outros tumores malignos dentro de 5 anos antes da inscrição. Exceções: 1) carcinoma cervical in situ curado e câncer de pele não melanoma; 2) Pacientes com tratamento radical, a menos que tivessem uma resposta completa por pelo menos 2 anos antes da inscrição e não precisassem de tratamento adicional ou não precisassem de tratamento adicional durante o período do estudo.
6. Câncer primário secundário ativo e conhecido que não voltou a ocorrer em cinco anos; Exceções: 1) Tanto o câncer primário quanto o secundário foram considerados como beneficiados por este estudo; 2) Os investigadores descartaram claramente a qual fonte tumoral primária as metástases pertencem.

7. História de doenças autoimunes, incluindo, entre outras, lúpus eritematoso sistêmico, psoríase, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, tireoidite de Hashimoto, doença autoimune da tireoide, esclerose múltipla, etc. Exceto as seguintes doenças, elas podem ser incluídas no grupo:

   • Hipotireoidismo que pode ser controlado apenas com terapia de reposição hormonal
   • Doenças de pele que não requerem tratamento sistêmico (ex. Vitiligo, psoríase)
   • Doença celíaca sob controle.
8. Pacientes que receberam cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes da inscrição; Recebeu procedimentos cirúrgicos menores (incluindo cateterismo, mas não venopunção periférica cateterismo venoso central) dentro de 2 dias antes da inscrição.
9. Hipertensão arterial que os medicamentos não conseguem controlar (pressão arterial sistólica 140 mmHg e/ou pressão arterial diastólica 90 mmHg) ou hipertensão pulmonar ou angina pectoris instável; Infarto do miocárdio prévio ou enxerto de bypass ou cirurgia de stent dentro de 6 meses antes da administração do medicamento; História de insuficiência cardíaca crônica com os critérios da New York Heart Association (NYHA) de Grau 3-4; Doença valvular clinicamente significativa; Arritmias graves que requerem tratamento (exceto fibrilação atrial, taquicardia supraventricular paroxística), Incluindo QTcF 450ms para homens e 470ms para mulheres (calculado pela fórmula de Fridericia); Acidente vascular cerebral (AVC) ou ataque isquêmico transitório (AIT) dentro de 12 meses antes da inscrição.
10. História de trombose arterial, trombose venosa profunda e embolia pulmonar nos 6 meses anteriores à inscrição.
11. Pacientes com feridas na pele, locais cirúrgicos, locais de feridas, úlceras de membrana mucosa ou fraturas que não estão totalmente cicatrizadas foram considerados pelos pesquisadores como estando em risco de sangramento ao participar do estudo.
12. Condições que podem causar sangramento ou perfuração do trato digestivo (p. úlcera duodenal, obstrução intestinal, doença de Crohn aguda, colite ulcerosa, extensa remoção do estômago e intestino delgado, etc.); Pacientes com doença de Crohn crônica e colite ulcerativa (exceto para cólon total e excisão retal) devem ser excluídos mesmo durante períodos inativos; Câncer colorretal hereditário sem polipose ou síndrome de polipose adenomatosa familiar; Pacientes com histórico de perfuração intestinal e fístula intestinal, mas não curados após tratamento cirúrgico; Varizes esofágicas e gástricas.
13. Sintomas presentes ou passados ​​de fibrose pulmonar idiopática ou pneumonia idiopática; Doença pulmonar aguda, doença pulmonar intersticial ou pneumonia (exceto pneumonia intersticial local induzida por radioterapia), fibrose pulmonar, etc.; Pacientes com dispnéia grave, insuficiência pulmonar ou inalação contínua de oxigênio.
14. Fluido descontrolado com drenagem repetida ou sintomas óbvios no tórax, abdome e pericárdio.

15. Indivíduos que precisaram de corticosteroide sistêmico (dose equivalente a > 10 mg/dia de prednisona) ou outro tratamento com drogas imunossupressoras nos 14 dias anteriores à inscrição ou durante o período do estudo; As seguintes condições permitem a inclusão:

    • Os indivíduos estão autorizados a usar corticosteróides tópicos ou inalados
    • O uso de curto prazo (≤ 7 dias) de glicocorticóides é permitido para a prevenção ou tratamento de doenças alérgicas não autoimunes
16. Pacientes que foram gravemente infectados nas primeiras 4 semanas após a inscrição, ou que apresentaram quaisquer sinais ou sintomas de infecção ativa nas primeiras 2 semanas, ou que necessitaram de terapia antibiótica nas primeiras 2 semanas (exceto para antibióticos profiláticos); Febre inexplicada > 38,5 ℃ antes da primeira administração (os indivíduos poderiam ser inscritos se a febre fosse devida a tumor, de acordo com os investigadores).
17. Pessoas infectadas com tuberculose ativa.
18. Histórico de transplante de órgãos ou transplante de células-tronco hematopoiéticas.
19. História de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou outras doenças de imunodeficiência adquiridas ou congênitas.
20. Antígeno de superfície da hepatite B (HBs-Ag) positivo e HBV-DNA ≥ 2.000 UI/mL ou além da linha normal; Hepatite C (HCV) ácido ribonucléico (RNA) positivo.
21. Espera-se que a vacina atenuada seja administrada 4 semanas antes da administração, durante o tratamento ou até 30 dias após a última administração.
22. Doentes com reações alérgicas graves prévias a preparações de proteínas macromoleculares/anticorpos monoclonais.
23. Descontinuação permanente do medicamento devido à toxicidade relacionada ao sistema imunológico durante imunoterapia antitumoral anterior.
24. Baixa adesão a um histórico claro de distúrbios neurológicos ou psiquiátricos, como epilepsia, demência ou abuso de álcool, drogas ou substâncias.
25. Outras condições consideradas inadequadas para participação neste ensaio clínico pelo investigador.