IMM2510，一种 PD-L1 和 VEGF 双特异性融合蛋白，用于晚期实体瘤患者

纳入标准：

1. 受试者必须自愿签署知情同意书；他们能够与研究者进行良好的沟通并遵守研究要求。
2. 年龄≥18岁。
3. 经组织学或细胞学证实的晚期实体瘤、标准治疗失败、无标准治疗或无法耐受当前标准治疗。
4. 存在至少一个可测量的肿瘤病灶（根据 RECIST 1.1 标准），定义为成像 (CT/MRI) 的最大最长直径为 10 毫米，或单个病理性淋巴结病灶的最大直径为 15 毫米；在剂量递增阶段允许存在至少一个可评估的肿瘤病变。
5. 预期寿命至少3个月。
6. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 评分为 0 或 1。

7. 器官或骨髓功能必须满足以下标准：

   1. 血液学（研究治疗前7天内未使用血液成分或细胞生长因子支持治疗）：中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L；血红蛋白≥90克/升；血小板计数≥100×109/L。
   2. 血清总胆红素≤1.5×正常上限（ULN）（除非确诊吉尔伯特综合征）；天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT）≤2.5×ULN； ALT、AST≤5.0×ULN时判断为肝转移所致升高。
   3. 凝血酶原时间（PT）≤1.2×ULN，部分凝血酶原激酶时间（APTT）≤1.2×ULN；国际标准比值（INR）≤1.2（除非接受华法林治疗）；口服抗凝治疗2周后，剂量稳定。 如果口服华法林，患者的 INR ≤ 2.5 且无出血。
   4. 内源性肌酐清除率≥50mL/min（Cockcroft-Gault公式），尿蛋白<2+或蛋白量<1.0g。
   5. 左心室射血分数（LVEF）≥50%。
8. 既往治疗毒性已恢复至1级【采用NCI CTCAE 5.0分级标准】（脱发、化疗引起的神经毒性≤2级及其他经研究人员判断无安全风险的毒性除外）。
9. 育龄女性和男性必须在签署知情同意书后同意在研究期间和最终剂量后三个月内使用有效的避孕措施，并且育龄女性必须在剂量前72小时妊娠试验结果呈阴性。
10. 患者愿意并且能够遵守方案就诊、治疗方案、实验室测试和研究的其他要求。

排除标准：

1. 同时参加另一项临床研究，除非是观察性、非干预性临床研究或干预性研究的随访期。
2. 首次给药前3周内接受过最后一次全身抗肿瘤治疗，包括化疗、免疫治疗和生物制剂；首次给药前2周内接受过激素抗肿瘤治疗和小分子靶向治疗；首次给药前2周内对非靶病灶进行姑息性局部治疗；初次给药前 2 周内进行非特异性免疫调节治疗（例如白细胞介素、干扰素、胸腺素、肿瘤坏死因子，而非治疗血小板减少症的 IL-11）；初次用药前1周内曾服用过具有抗肿瘤适应症的中草药或中成药。
3. 患有活动性中枢神经系统（CNS）转移的患者，但收治以下患者：接受过脑转移治疗（如手术和放疗）的患者，治疗后至少稳定2周（首次给予研究药物前），无新的转移病灶或转移病灶扩大的证据，且治疗前≥3天停用皮质类固醇研究药物管理； b. 未经治疗、无症状的脑转移瘤受试者，不需要皮质类固醇，且脑转移瘤长度不超过 1.5 厘米。
4. 接受 > 1 种程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 及其配体 (PD-L1) 抑制剂，例如 pembrolimab、opdivo、Atzumab 或 Devarumab，或 > 1 种抗血管生成抑制剂，例如贝伐珠单抗、雷莫单抗、阿帕替尼，或瑞戈非尼；或同时接受PD-1/PD-L1抑制剂和抗血管生成抑制剂（包括不同的治疗时间顺序）。
5. 入组前5年内患有其他恶性肿瘤。 例外：1）治愈的宫颈原位癌和非黑色素瘤皮肤癌； 2）接受根治性治疗的患者，除非在入组前至少2年获得完全缓解并且不需要额外治疗或在研究期间不需要额外治疗。
6. 活跃的、已知的继发性原发性癌症，五年内未复发；例外： 1) 原发性和继发性癌症均被认为可从本研究中受益； 2）研究者已经明确排除了转移瘤属于哪种原发瘤源。

7. 自身免疫性疾病史，包括但不限于系统性红斑狼疮、银屑病、类风湿性关节炎、炎症性肠病、桥本甲状腺炎、自身免疫性甲状腺疾病、多发性硬化症等。 除下列疾病外，允许归入该组：

   • 仅通过激素替代疗法即可控制的甲状腺功能减退症
   • 不需要全身治疗的皮肤病（例如皮肤病） 白癜风、牛皮癣）
   • 乳糜泻得到控制。
8. 入组前4周内接受过大手术的患者；入组前2天内曾接受过小型外科手术（包括导管插入术，但不包括外周静脉穿刺中心静脉导管插入术）。
9. 药物无法控制的高血压（收缩压140mmHg和/或舒张压90mmHg）或肺动脉高压或不稳定型心绞痛；用药前6个月内既往有过心肌梗塞或搭桥或支架手术史；有纽约心脏协会（NYHA）标准3-4级慢性心力衰竭病史；有临床意义的瓣膜病；需要治疗的严重心律失常（房颤、阵发性室上性心动过速除外），包括QTcF男性450ms、女性470ms（按Fridericia公式计算）；入组前12个月内发生过脑血管意外（CVA）或短暂性脑缺血发作（TIA）。
10. 入组前6个月内有动脉血栓、深静脉血栓和肺栓塞病史。
11. 皮肤伤口、手术部位、伤口部位、粘膜溃疡或骨折未完全愈合的患者在参与研究时被研究人员判断为存在出血风险。
12. 可能导致消化道出血或穿孔的病症（例如 十二指肠溃疡、肠梗阻、急性克罗恩病、溃疡性结肠炎、胃和小肠广泛切除等）；慢性克罗恩病和溃疡性结肠炎患者（结肠和直肠全切除除外）即使在非活动期也应排除；遗传性非息肉病性结直肠癌或家族性腺瘤性息肉病综合征；既往有肠穿孔、肠瘘病史，但经手术治疗未治愈的患者；食管和胃静脉曲张。
13. 目前或既往有特发性肺纤维化或特发性肺炎的症状；急性肺部疾病、间质性肺疾病或肺炎（放疗引起的局部间质性肺炎除外）、肺纤维化等；严重呼吸困难、肺功能不全或持续吸氧的患者。
14. 积液不受控制，反复引流或胸、腹、心包症状明显。

15. 入组前14天内或研究期间需要全身性皮质类固醇（剂量相当于泼尼松>10mg/天）或其他免疫抑制药物治疗的受试者；下列条件允许纳入：

    • 允许受试者使用局部或吸入皮质类固醇
    • 允许短期（≤ 7 天）使用糖皮质激素来预防或治疗非自身免疫性过敏性疾病
16. 入组前4周内出现严重感染的患者，或前2周内出现任何活动性感染体征或症状的患者，或前2周内需要抗生素治疗的患者（预防性抗生素除外）；首次给药前不明原因发热>38.5℃（研究者称，若因肿瘤发热则可入组）。
17. 感染活动性结核病的人。
18. 有器官移植或造血干细胞移植史。
19. 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史或其他获得性或先天性免疫缺陷疾病史。
20. 乙型肝炎表面抗原（HBs-Ag）阳性，且HBV-DNA≥2000 IU/mL或超出正常线；丙型肝炎 (HCV) 核糖核酸 (RNA) 阳性。
21. 减毒疫苗预计在接种前 4 周、治疗期间或最后一次接种后 30 天内接种。
22. 既往对大分子蛋白制剂/单克隆抗体有严重过敏反应的患者。
23. 由于先前抗肿瘤免疫治疗期间的免疫相关毒性而永久停药。
24. 对神经或精神疾病（例如癫痫、痴呆或酒精、药物或物质滥用）的明确既往史依从性差。
25. 研究者认为不适合参加本临床试验的其他情况。