IMM2510, биспецифический гибридный белок PD-L1 и VEGF, у пациентов с запущенными солидными опухолями

Критерии включения:

1. Субъекты должны добровольно подписать форму информированного согласия; они могли хорошо общаться с исследователем и соблюдать требования исследования.
2. Возраст ≥ 18 лет.
3. Прогрессирующие солидные опухоли, подтвержденные гистологически или цитологически, неэффективная стандартная терапия, отсутствие стандартной терапии или непереносимость текущей стандартной терапии.
4. Наличие хотя бы одного поддающегося измерению опухолевого образования (в соответствии с критериями RECIST 1.1), определяемого как максимально длинный диаметр 10 мм для визуализации (КТ/МРТ) или 15 мм для одиночного патологического поражения лимфатических узлов; наличие по крайней мере одного поддающегося оценке опухолевого поражения допускается в фазе повышения дозы.
5. Продолжительность жизни не менее 3 месяцев.
6. Оценка Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.

7. Функция органа или костного мозга должна соответствовать следующим критериям:

   1. Гематология (компонент крови или фактор роста клеток не использовались для поддерживающей терапии в течение 7 дней до исследуемого лечения): абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5×109/л; гемоглобин ≥ 90 г/л; Количество тромбоцитов ≥ 100×109/л.
   2. Общий билирубин в сыворотке ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН) (если не подтвержден синдром Жильбера); Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5×ВГН; АЛТ и АСТ были ≤ 5,0 × ВГН, когда считалось, что повышение связано с метастазами в печень.
   3. Протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,2×ВГН, частичное протромбинкиназное время (АЧТВ) ≤ 1,2×ВГН; Международное стандартизированное отношение (МНО) ≤ 1,2 (если не проводится лечение варфарином); Через 2 недели пероральной антикоагулянтной терапии доза стабилизируется. Если варфарин принимается перорально, у пациента должно быть МНО ≤ 2,5 и отсутствие кровотечения.
   4. Клиренс эндогенного креатинина ≥ 50 мл/мин (формула Кокрофта-Голта), белок мочи < 2+ или количество белка < 1,0 г.
   5. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥50%.
8. Токсичность предыдущего лечения была восстановлена ​​до степени 1 [был принят стандарт классификации NCI CTCAE 5.0] (за исключением выпадения волос и вызванной химиотерапией нейротоксичности ≤ степени 2 и другой токсичности, которая, по мнению исследователей, не представляет риска для безопасности).
9. Женщины и мужчины детородного возраста должны согласиться после подписания формы информированного согласия на использование эффективных методов контрацепции в период исследования и в течение трех месяцев после приема последней дозы, а женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность за 72 часа до приема дозы .
10. Пациент желает и может соблюдать протокол визитов, протоколы лечения, лабораторные анализы и другие требования исследования.

Критерий исключения:

1. Зарегистрируйтесь в другом клиническом исследовании в то же время, если это не обсервационное, неинтервенционное клиническое исследование или последующий период интервенционного исследования.
2. Получали последнюю системную противоопухолевую терапию, включающую химиотерапию, иммунотерапию и биологические препараты, в течение 3 недель до первого введения; Получала гормональную противоопухолевую терапию и низкомолекулярную таргетную терапию в течение 2 нед до первого введения; Паллиативная местная терапия проводилась при нецелевых поражениях в течение 2 нед до первого введения; Неспецифическую иммуномодулирующую терапию (например, интерлейкин, интерферон, тимозин, фактор некроза опухоли, а не ИЛ-11 при тромбоцитопении) назначали в течение 2 недель до первоначального введения; Принимал китайское лекарство на травах или китайское патентованное лекарство с противоопухолевыми показаниями в течение 1 недели до первоначального введения.
3. Пациенты с активными метастазами в центральную нервную систему (ЦНС), но были госпитализированы следующие пациенты: a. Пролеченные пациенты с метастазами в головной мозг (такие как хирургия и лучевая терапия), стабильные в течение как минимум 2 недель после лечения (до первого введения исследуемого препарата), без признаков новых метастатических поражений или увеличения метастатического поражения и с отменой кортикостероидов ≥3 дней до введение исследуемого препарата; б. Нелеченые, бессимптомные субъекты с метастазами в головной мозг, которым не требуются кортикостероиды и чьи метастазы в головной мозг не превышают 1,5 см в длину.
4. Прием >1 ингибитора белка запрограммированной гибели клеток-1 (PD-1) и его лиганда (PD-L1), таких как пембролимаб, опдиво, ацумаб или деварумаб, или >1 ингибитора антиангиогенеза, такого как бевацизумаб, рамолумаб, апатиниб или Регофениб; Либо получали ингибиторы PD-1/PD-L1 и антиангиогенные ингибиторы одновременно (включая разную последовательность терапии).
5. Развились другие злокачественные опухоли в течение 5 лет до включения в исследование. Исключения: 1) вылеченный рак шейки матки in situ и немеланомный рак кожи; 2) Пациенты с радикальным лечением, если они не имели полного ответа в течение не менее 2 лет до включения в исследование и не нуждались в дополнительном лечении или не нуждались в дополнительном лечении в течение периода исследования.
6. Активный, известный вторичный первичный рак, который не рецидивировал в течение пяти лет; Исключения: 1) как первичный, так и вторичный рак считались полезными в этом исследовании; 2) Исследователи четко исключили, к какому первичному источнику опухоли относятся метастазы.

7. История аутоиммунных заболеваний, включая системную красную волчанку, псориаз, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, тиреоидит Хашимото, аутоиммунное заболевание щитовидной железы, рассеянный склероз и т. д. Кроме следующих заболеваний, их допускается включать в группу:

   • Гипотиреоз, который можно контролировать только заместительной гормональной терапией
   • Заболевания кожи, не требующие системного лечения (например, витилиго, псориаз)
   • Целиакия под контролем.
8. Пациенты, перенесшие серьезную операцию в течение 4 недель до включения в исследование; Были проведены небольшие хирургические вмешательства (включая катетеризацию, но не катетеризацию периферических вен, катетеризацию центральных вен) в течение 2 дней до включения в исследование.
9. Высокое артериальное давление, которое не удается контролировать с помощью лекарств (систолическое артериальное давление 140 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление 90 мм рт. ст.), легочная гипертензия или нестабильная стенокардия; Предыдущий инфаркт миокарда или шунтирование или стентирование в течение 6 месяцев до введения препарата; История хронической сердечной недостаточности с критериями Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) степени 3-4; Клинически значимое заболевание клапанов; Тяжелые аритмии, требующие лечения (кроме мерцательной аритмии, пароксизмальной наджелудочковой тахикардии), в т.ч. QTcF 450 мс у мужчин и 470 мс у женщин (рассчитывается по формуле Фридеричи); Инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА) в течение 12 месяцев до включения в исследование.
10. Артериальный тромбоз, тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии в анамнезе в течение 6 месяцев до включения в исследование.
11. Пациенты с кожными ранами, местами хирургических вмешательств, ранами, язвами на слизистой оболочке или переломами, которые не полностью зажили, были оценены исследователями как подверженные риску кровотечения при участии в исследовании.
12. Состояния, которые могут вызвать кровотечение или перфорацию желудочно-кишечного тракта (например, язва двенадцатиперстной кишки, кишечная непроходимость, острая болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, обширное удаление желудка и тонкой кишки и др.); Пациентов с хронической болезнью Крона и язвенным колитом (за исключением тотального ободочного и ректального иссечения) следует исключить даже в неактивные периоды; Наследственный неполипозный колоректальный рак или синдром семейного аденоматозного полипоза; Пациенты с перфорацией кишечника и кишечным свищом в анамнезе, но не вылеченные после хирургического лечения; Варикоз пищевода и желудка.
13. Настоящие или прошлые симптомы идиопатического легочного фиброза или идиопатической пневмонии; Острое заболевание легких, интерстициальное заболевание легких или пневмония (кроме местной интерстициальной пневмонии, вызванной лучевой терапией), легочный фиброз и т. д.; Пациенты с тяжелой одышкой, легочной недостаточностью или постоянным вдыханием кислорода.
14. Неконтролируемая жидкость с повторным выделением или явными симптомами в груди, брюшной полости и перикарде.

15. Субъекты, которые нуждались в системном кортикостероиде (доза, эквивалентная > 10 мг/день преднизолона) или другом иммунодепрессивном лечении в течение 14 дней до включения или в течение периода исследования; Следующие условия допускают включение:

    • Субъектам разрешается использовать местные или ингаляционные кортикостероиды.
    • Кратковременное (≤ 7 дней) применение глюкокортикоидов разрешено для профилактики или лечения неаутоиммунных аллергических заболеваний.
16. Пациенты, которые были тяжело инфицированы в течение первых 4 недель после включения, или у которых были какие-либо признаки или симптомы активной инфекции в течение первых 2 недель, или которым требовалась антибактериальная терапия в течение первых 2 недель (за исключением профилактического назначения антибиотиков); Необъяснимая лихорадка> 38,5 ℃ перед первым введением (по словам исследователей, субъекты могли быть зачислены, если их лихорадка была вызвана опухолью).
17. Люди, инфицированные активным туберкулезом.
18. История трансплантации органов или трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
19. История инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или других приобретенных или врожденных иммунодефицитных заболеваний.
20. Положительный результат на поверхностный антиген гепатита В (HBs-Ag) и уровень ДНК HBV ≥ 2000 МЕ/мл или выше нормы; Гепатит С (HCV) рибонуклеиновая кислота (РНК) положительный.
21. Ожидается, что аттенуированную вакцину вводят за 4 недели до введения, во время лечения или в течение 30 дней после последнего введения.
22. Пациенты с предшествующими тяжелыми аллергическими реакциями на препараты макромолекулярного белка/моноклональные антитела.
23. Постоянная отмена препарата из-за иммуноопосредованной токсичности при предшествующей противоопухолевой иммунотерапии.
24. Плохая комплаентность с явным анамнезом неврологических или психических расстройств, таких как эпилепсия, деменция или злоупотребление алкоголем, наркотиками или психоактивными веществами.
25. Другие условия, признанные исследователем неприемлемыми для участия в данном клиническом исследовании.