IMM2510, ein bispezifisches PD-L1- und VEGF-Fusionsprotein, bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Die Probanden müssen das Einverständnisformular freiwillig unterzeichnen. Sie konnten gut mit dem Prüfer kommunizieren und die Studienanforderungen erfüllen.
2. Alter ≥ 18 Jahre.
3. Fortgeschrittene solide Tumoren, bestätigt durch Histologie oder Zytologie, fehlgeschlagene Standardtherapie, keine Standardtherapie oder Unverträglichkeit der aktuellen Standardtherapie.
4. Vorhandensein mindestens einer messbaren Tumorläsion (gemäß RECIST 1.1-Kriterien), definiert als der maximale längste Durchmesser von 10 mm für die Bildgebung (CT/MRT) oder 15 mm für eine einzelne pathologische Lymphknotenläsion; Das Vorhandensein von mindestens einer auswertbaren Tumorläsion ist in der Dosissteigerungsphase zulässig.
5. Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Score von 0 oder 1.

7. Die Organ- oder Knochenmarksfunktion muss folgende Kriterien erfüllen:

   1. Hämatologie (innerhalb von 7 Tagen vor der Studienbehandlung wurden keine Blutbestandteile oder Zellwachstumsfaktoren zur Unterstützung der Therapie verwendet): absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 × 109/l; Hämoglobin ≥ 90 g/L; Thrombozytenzahl ≥ 100×109/L.
   2. Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5× Obergrenze des Normalwerts (ULN) (es sei denn, das Gilbert-Syndrom wird bestätigt); Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5×ULN; ALT und AST lagen bei ≤ 5,0×ULN, wenn man davon ausging, dass die Erhöhung auf Lebermetastasen zurückzuführen war.
   3. Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,2×ULN, partielle Prothrombinkinasezeit (APTT) ≤ 1,2×ULN; International Standardized Ratio (INR) ≤ 1,2 (es sei denn, Sie erhalten eine Warfarin-Behandlung); Nach 2 Wochen oraler Antikoagulanzientherapie ist die Dosis stabil. Bei oraler Einnahme von Warfarin muss der Patient einen INR ≤ 2,5 und keine Blutung haben.
   4. Endogene Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault-Formel), Urinprotein < 2+ oder Proteinmenge < 1,0 g.
   5. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 %.
8. Die Toxizität der vorherigen Behandlung wurde auf Grad 1 wiederhergestellt [NCI CTCAE 5.0-Bewertungsstandard wurde übernommen] (mit Ausnahme von Haarausfall und Chemotherapie-induzierter Neurotoxizität ≤ Grad 2 und anderen Toxizitäten, die von Forschern als ohne Sicherheitsrisiko eingestuft wurden).
9. Frauen und Männer im gebärfähigen Alter müssen nach Unterzeichnung einer Einverständniserklärung zustimmen, während des Studienzeitraums und innerhalb von drei Monaten nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden, und Frauen im gebärfähigen Alter müssen 72 Stunden vor der Dosis ein negatives Schwangerschaftstestergebnis haben .
10. Der Patient ist bereit und in der Lage, Protokollbesuche, Behandlungsprotokolle, Labortests und andere Anforderungen der Studie einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Nehmen Sie gleichzeitig an einer anderen klinischen Studie teil, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende, nicht-interventionelle klinische Studie oder um die Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie.
2. Die letzte systemische Antitumortherapie, einschließlich Chemotherapie, Immuntherapie und biologische Wirkstoffe, innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Verabreichung erhalten; innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung eine Hormon-Antitumortherapie und eine zielgerichtete Therapie mit kleinen Molekülen erhalten haben; Eine palliative lokale Therapie wurde für Nichtzielläsionen innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung durchgeführt; Eine unspezifische immunmodulatorische Therapie (z. B. Interleukin, Interferon, Thymosin, Tumornekrosefaktor, nicht IL-11 gegen Thrombozytopenie) wurde innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung verabreicht; Sie haben innerhalb einer Woche vor der ersten Verabreichung chinesische Kräutermedizin oder chinesische Patentmedizin mit Antitumor-Indikationen erhalten.
3. Patienten mit aktiven Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS), aber die folgenden Patienten wurden aufgenommen: a. Behandelte Patienten mit Hirnmetastasen (z. B. Operation und Strahlentherapie), die nach der Behandlung mindestens 2 Wochen lang stabil waren (vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments), keine Hinweise auf neue metastatische Läsionen oder eine Vergrößerung der metastatischen Läsionen und einen Kortikosteroid-Entzug ≥ 3 Tage vorher hatten die Studienmedikamentenverabreichung; B. Unbehandelte, asymptomatische Personen mit Hirnmetastasen, die keine Kortikosteroide benötigen und deren Hirnmetastasen nicht länger als 1,5 cm sind.
4. Erhalt von > 1 Inhibitoren des programmierten Zelltodproteins 1 (PD-1) und seines Liganden (PD-L1), wie Pembrolimab, Opdivo, Atzumab oder Devarumab, oder > 1 Anti-Angiogenese-Inhibitoren, wie Bevacizumab, Ramolumab, Apatinib oder Regofenib; Oder gleichzeitig PD-1/PD-L1-Inhibitoren und antiangiogene Inhibitoren erhalten haben (einschließlich unterschiedlicher zeitlicher Therapieabläufe).
5. Innerhalb von 5 Jahren vor der Einschreibung andere bösartige Tumoren entwickelt. Ausnahmen: 1) geheiltes Zervixkarzinom in situ und nicht-melanozytärer Hautkrebs; 2) Patienten mit radikaler Behandlung, es sei denn, sie zeigten vor der Einschreibung mindestens zwei Jahre lang ein vollständiges Ansprechen und benötigten keine zusätzliche Behandlung oder benötigten während des Studienzeitraums keine zusätzliche Behandlung.
6. Aktiver, bekannter sekundärer Primärkrebs, der innerhalb von fünf Jahren nicht erneut aufgetreten ist; Ausnahmen: 1) Es wurde angenommen, dass sowohl primäre als auch sekundäre Krebserkrankungen von dieser Studie profitieren; 2) Die Forscher haben eindeutig ausgeschlossen, zu welcher primären Tumorquelle die Metastasen gehören.

7. Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, systemischer Lupus erythematodes, Psoriasis, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankungen, Hashimoto-Thyreoiditis, Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse, Multiple Sklerose usw. Mit Ausnahme der folgenden Krankheiten dürfen sie in die Gruppe aufgenommen werden:

   • Hypothyreose, die allein durch eine Hormonersatztherapie kontrolliert werden kann
   • Hauterkrankungen, die keiner systemischen Behandlung bedürfen (z.B. Vitiligo, Psoriasis)
   • Zöliakie unter Kontrolle.
8. Patienten, die sich innerhalb von 4 Wochen vor der Aufnahme einer größeren Operation unterzogen hatten; Hatte innerhalb von 2 Tagen vor der Einschreibung kleinere chirurgische Eingriffe (einschließlich Katheterisierung, jedoch keine periphere Venenpunktion und zentrale Venenkatheterisierung) erhalten.
9. Hoher Blutdruck, den Medikamente nicht kontrollieren können (systolischer Blutdruck 140 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck 90 mmHg) oder pulmonale Hypertonie oder instabile Angina pectoris; Früherer Myokardinfarkt oder Bypass- oder Stentoperation innerhalb von 6 Monaten vor der Verabreichung des Arzneimittels; Vorgeschichte einer chronischen Herzinsuffizienz mit den Kriterien der New York Heart Association (NYHA) vom Grad 3–4; Klinisch signifikante Herzklappenerkrankung; Schwere Arrhythmien, die eine Behandlung erfordern (außer Vorhofflimmern, paroxysmale supraventrikuläre Tachykardie), einschließlich QTcF 450 ms für Männer und 470 ms für Frauen (berechnet nach der Fridericia-Formel); Zerebrovaskulärer Unfall (CVA) oder transitorischer ischämischer Anfall (TIA) innerhalb von 12 Monaten vor der Einschreibung.
10. Vorgeschichte von arteriellen Thrombosen, tiefen Venenthrombosen und Lungenembolien innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung.
11. Bei Patienten mit Hautwunden, Operationsstellen, Wundstellen, Schleimhautgeschwüren oder Frakturen, die nicht vollständig verheilt waren, schätzten die Forscher bei der Teilnahme an der Studie ein Blutungsrisiko ein.
12. Erkrankungen, die zu Blutungen oder Perforationen des Verdauungstrakts führen können (z. B. Zwölffingerdarmgeschwür, Darmverschluss, akuter Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, ausgedehnte Entfernung von Magen und Dünndarm usw.); Patienten mit chronischem Morbus Crohn und Colitis ulcerosa (außer bei totaler Kolon- und Rektumexzision) sollten auch während inaktiver Phasen ausgeschlossen werden; Hereditärer kolorektaler Karzinom ohne Polyposis oder familiäres adenomatöses Polyposis-Syndrom; Patienten mit Darmperforationen und Darmfisteln in der Vorgeschichte, die jedoch nach einer chirurgischen Behandlung nicht geheilt wurden; Ösophagus- und Magenvarizen.
13. Gegenwärtige oder frühere Symptome einer idiopathischen Lungenfibrose oder einer idiopathischen Pneumonie; Akute Lungenerkrankung, interstitielle Lungenerkrankung oder Lungenentzündung (mit Ausnahme der durch Strahlentherapie verursachten lokalen interstitiellen Lungenentzündung), Lungenfibrose usw.; Patienten mit schwerer Dyspnoe, Lungeninsuffizienz oder kontinuierlicher Sauerstoffinhalation.
14. Unkontrollierte Flüssigkeitszufuhr mit wiederholtem Ausfluss oder offensichtlichen Symptomen in Brust, Bauch und Herzbeutel.

15. Probanden, die innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung oder während des Studienzeitraums eine systemische Kortikosteroidbehandlung (Dosis entsprechend > 10 mg/Tag Prednison) oder eine andere immunsuppressive Arzneimittelbehandlung benötigten; Folgende Bedingungen ermöglichen die Aufnahme:

    • Den Probanden ist die Verwendung topischer oder inhalativer Kortikosteroide gestattet
    • Die kurzfristige (≤ 7 Tage) Anwendung von Glukokortikoiden ist zur Vorbeugung oder Behandlung nichtautoimmuner allergischer Erkrankungen zulässig
16. Patienten, die innerhalb der ersten 4 Wochen nach der Aufnahme eine schwere Infektion erlitten haben oder die innerhalb der ersten 2 Wochen Anzeichen oder Symptome einer aktiven Infektion hatten oder die innerhalb der ersten 2 Wochen eine Antibiotikatherapie benötigten (mit Ausnahme prophylaktischer Antibiotika); Unerklärliches Fieber > 38,5℃ vor der ersten Verabreichung (nach Angaben der Forscher konnten die Probanden aufgenommen werden, wenn ihr Fieber auf einen Tumor zurückzuführen war).
17. Menschen, die mit aktiver Tuberkulose infiziert sind.
18. Vorgeschichte einer Organtransplantation oder hämatopoetischen Stammzelltransplantation.
19. Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder anderen erworbenen oder angeborenen Immundefizienzerkrankungen.
20. Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBs-Ag) positiv und HBV-DNA ≥ 2000 IU/ml oder über der Normallinie; Hepatitis C (HCV) Ribonukleinsäure (RNA) positiv.
21. Der abgeschwächte Impfstoff wird voraussichtlich 4 Wochen vor der Verabreichung, während der Behandlung oder innerhalb von 30 Tagen nach der letzten Verabreichung verabreicht.
22. Patienten mit früheren schweren allergischen Reaktionen auf makromolekulare Proteinpräparate/monoklonale Antikörper.
23. Dauerhaftes Absetzen des Arzneimittels aufgrund immunvermittelter Toxizität während einer vorangegangenen Antitumor-Immuntherapie.
24. Schlechte Compliance bei eindeutiger Vorgeschichte neurologischer oder psychiatrischer Störungen wie Epilepsie, Demenz oder Alkohol-, Drogen- oder Substanzmissbrauch.
25. Andere Bedingungen, die der Prüfer für die Teilnahme an dieser klinischen Studie als ungeeignet erachtet.