IMM2510, bispecifický fúzní protein PD-L1 a VEGF, u pacientů s pokročilými pevnými nádory

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekty musí dobrovolně podepsat formulář informovaného souhlasu; byli schopni dobře komunikovat se zkoušejícím a vyhovět požadavkům studie.
2. Věk ≥ 18 let.
3. Pokročilé solidní nádory potvrzené histologií nebo cytologií, selhaná standardní terapie, žádná standardní terapie nebo neschopné tolerovat současnou standardní terapii.
4. Přítomnost alespoň jedné měřitelné nádorové léze (podle kritérií RECIST 1.1), definovaná jako maximální nejdelší průměr 10 mm pro zobrazení (CT/MRI) nebo 15 mm pro jednu patologickou lézi lymfatických uzlin; přítomnost alespoň jedné hodnotitelné nádorové léze je povolena ve fázi eskalace dávky.
5. Předpokládaná délka života minimálně 3 měsíce.
6. Skóre Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.

7. Funkce orgánu nebo kostní dřeně musí splňovat následující kritéria:

   1. Hematologie (nebyla použita žádná krevní složka ani buněčný růstový faktor k podpoře terapie během 7 dnů před léčbou ve studii): absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5×109/l; Hemoglobin ≥ 90 g/l; Počet krevních destiček ≥ 100×109/l.
   2. Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5× horní hranice normy (ULN) (pokud není potvrzen Gilbertův syndrom); aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5×ULN; ALT a AST byly ≤ 5,0 × ULN, když bylo zvýšení posouzeno jako důsledek jaterních metastáz.
   3. protrombinový čas (PT) ≤ 1,2 × ULN, parciální protrombin kinázový čas (APTT) ≤ 1,2 × ULN; Mezinárodní standardizovaný poměr (INR) ≤ 1,2 (pokud není léčena warfarinem); Po 2 týdnech perorální antikoagulační léčby je dávka stabilní. Pokud se warfarin užívá perorálně, pacient musí mít INR ≤ 2,5 a nesmí krvácet.
   4. Endogenní clearance kreatininu ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gaultův vzorec), protein v moči < 2+ nebo množství proteinu < 1,0 g.
   5. Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥50 %.
8. Toxicita předchozí léčby byla obnovena na stupeň 1 [byla přijata klasifikační norma NCI CTCAE 5.0] (s výjimkou vypadávání vlasů a chemoterapií indukované neurotoxicity ≤ 2. stupně a další toxicity, kterou výzkumníci posoudili jako bez bezpečnostního rizika).
9. Ženy a muži ve fertilním věku musí po podepsání informovaného souhlasu souhlasit s používáním účinné antikoncepce během studie a do tří měsíců po poslední dávce a ženy ve fertilním věku musí mít negativní výsledek těhotenského testu 72 hodin před dávkou .
10. Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokolární návštěvy, léčebné protokoly, laboratorní testy a další požadavky studie.

Kritéria vyloučení:

1. Zapište se současně do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační, neintervenční klinickou studii nebo období sledování intervenční studie.
2. Poslední systémovou protinádorovou léčbu, včetně chemoterapie, imunoterapie a biologických látek, dostal během 3 týdnů před prvním podáním; Přijatá hormonální protinádorová léčba a cílená léčba na malé molekuly během 2 týdnů před prvním podáním; Paliativní lokální terapie byla provedena u necílových lézí během 2 týdnů před prvním podáním; Nespecifická imunomodulační terapie (např. interleukin, interferon, thymosin, tumor nekrotizující faktor, nikoli IL-11 pro trombocytopenii) byla podávána během 2 týdnů před počátečním podáním; Obdržený čínský bylinný lék nebo čínský patentový lék s protinádorovými indikacemi do 1 týdne před prvním podáním.
3. Pacienti s aktivními metastázami do centrálního nervového systému (CNS), ale byli přijati následující pacienti: a. Léčení pacienti s metastázami v mozku (jako je operace a radioterapie), stabilní po dobu alespoň 2 týdnů po léčbě (před prvním podáním studovaného léku), bez známek nových metastatických lézí nebo zvětšení metastatických lézí a vysazení kortikosteroidů ≥ 3 dny před podávání studovaného léku; b. Neléčení, asymptomatičtí jedinci s mozkovými metastázami, kteří nevyžadují kortikosteroidy a jejichž mozkové metastázy nejsou delší než 1,5 cm.
4. Příjem > 1 inhibitorů proteinu-1 programované buněčné smrti (PD-1) a jeho ligandu (PD-L1), jako je pembrolimab, opdivo, Atzumab nebo Devarumab, nebo > 1 inhibitoru antiangiogeneze, jako je bevacizumab, ramolumab, Apatinib nebo Regofenib; Nebo dostávali současně inhibitory PD-1/PD-L1 a antiangiogenní inhibitory (včetně různých časových sekvencí terapie).
5. Během 5 let před zařazením do studie se vyvinuly další zhoubné nádory. Výjimky: 1) vyléčený cervikální karcinom in situ a nemelanomový karcinom kůže; 2) Pacienti s radikální léčbou, pokud neměli úplnou odpověď po dobu alespoň 2 let před zařazením a nevyžadovali další léčbu nebo nevyžadovali další léčbu během období studie.
6. Aktivní, známá sekundární primární rakovina, která se neopakovala během pěti let; Výjimky: 1) Jak primární, tak sekundární rakoviny byly považovány za přínosné z této studie; 2) Vyšetřovatelé jasně vyloučili, ke kterému primárnímu zdroji nádoru metastázy patří.

7. Anamnéza autoimunitních onemocnění, včetně, ale bez omezení, systémového lupus erythematodes, psoriázy, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, Hashimotovy tyreoiditidy, autoimunitního onemocnění štítné žlázy, roztroušené sklerózy atd. Kromě následujících onemocnění je povoleno je zařadit do skupiny:

   • Hypotyreóza, kterou lze kontrolovat samotnou hormonální substituční terapií
   • Kožní onemocnění, která nevyžadují systémovou léčbu (např. vitiligo, psoriáza)
   • Celiakie pod kontrolou.
8. Pacienti, kteří podstoupili velkou operaci během 4 týdnů před zařazením; Absolvoval menší chirurgické zákroky (včetně katetrizace, ale ne periferní venepunkce centrální žilní katetrizace) během 2 dnů před zařazením.
9. Vysoký krevní tlak, který léky nekontrolují (systolický krevní tlak 140 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak 90 mmHg) nebo plicní hypertenze nebo nestabilní angina pectoris; Předchozí infarkt myokardu nebo bypass nebo operace stentu během 6 měsíců před podáním léku; Historie chronického srdečního selhání s kritérii New York Heart Association (NYHA) stupně 3-4; Klinicky významné onemocnění chlopní; Těžké arytmie vyžadující léčbu (kromě fibrilace síní, paroxysmální supraventrikulární tachykardie), Včetně QTcF 450 ms pro muže a 470 ms pro ženy (vypočteno podle Fridericia vzorce); Cévní mozková příhoda (CVA) nebo tranzitorní ischemická ataka (TIA) během 12 měsíců před zařazením.
10. Anamnéza arteriální trombózy, hluboké žilní trombózy a plicní embolie během 6 měsíců před zařazením do studie.
11. Pacienti s kožními ranami, místy chirurgického zákroku, ranami, vředy na sliznicích nebo zlomeninami, které nejsou zcela zhojené, byli vědci posouzeni jako ohrožení krvácením, když se účastnili studie.
12. Stavy, které mohou způsobit krvácení nebo perforaci trávicího traktu (např. duodenální vřed, střevní obstrukce, akutní Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, rozsáhlé odstranění žaludku a tenkého střeva atd.); Pacienti s chronickou Crohnovou chorobou a ulcerózní kolitidou (kromě totální excize tlustého střeva a konečníku) by měli být vyloučeni i během období nečinnosti; dědičný nepolypózní kolorektální karcinom nebo familiární syndrom adenomatózní polypózy; Pacienti s anamnézou střevní perforace a střevní píštěle, ale nevyléčení po chirurgické léčbě; Jícnové a žaludeční varixy.
13. Současné nebo minulé příznaky idiopatické plicní fibrózy nebo idiopatické pneumonie; Akutní plicní onemocnění, intersticiální plicní onemocnění nebo pneumonie (kromě lokální intersticiální pneumonie vyvolané radioterapií), plicní fibróza atd.; Pacienti s těžkou dušností, plicní insuficiencí nebo kontinuální inhalací kyslíku.
14. Nekontrolovaná tekutina s opakovaným odtokem nebo zjevnými příznaky v hrudníku, břiše a osrdečníku.

15. Subjekty, které vyžadovaly systémové kortikosteroidy (dávka ekvivalentní > 10 mg/den prednisonu) nebo jinou imunosupresivní léčbu během 14 dnů před zařazením nebo během období studie; Následující podmínky umožňují zařazení:

    • Subjektům je povoleno používat topické nebo inhalační kortikosteroidy
    • Krátkodobé (≤ 7 dní) užívání glukokortikoidů je povoleno k prevenci nebo léčbě neautoimunitních alergických onemocnění
16. Pacienti, kteří byli závažně infikováni během prvních 4 týdnů od zařazení do studie nebo kteří měli jakékoli známky nebo příznaky aktivní infekce během prvních 2 týdnů nebo kteří vyžadovali antibiotickou léčbu během prvních 2 týdnů (kromě profylaktických antibiotik); Nevysvětlitelná horečka > 38,5 °C před prvním podáním (subjekty mohly být zařazeny, pokud jejich horečka byla způsobena nádorem, podle výzkumníků).
17. Lidé infikovaní aktivní tuberkulózou.
18. Transplantace orgánů nebo transplantace hematopoetických kmenových buněk v anamnéze.
19. Anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo jiných získaných nebo vrozených onemocnění imunodeficience.
20. Povrchový antigen hepatitidy B (HBs-Ag) pozitivní a HBV-DNA ≥ 2000 IU/ml nebo za normální čárou; Hepatitida C (HCV) pozitivní na ribonukleovou kyselinu (RNA).
21. Očekává se, že atenuovaná vakcína bude podána 4 týdny před podáním, během léčby nebo do 30 dnů od posledního podání.
22. Pacienti s předchozími závažnými alergickými reakcemi na makromolekulární proteinové přípravky/monoklonální protilátky.
23. Trvalé vysazení léku z důvodu imunitně podmíněné toxicity během předchozí protinádorové imunoterapie.
24. Špatná kompliance s jasnou anamnézou neurologických nebo psychiatrických poruch, jako je epilepsie, demence nebo zneužívání alkoholu, drog nebo návykových látek.
25. Jiné podmínky, které zkoušející považoval za nevhodné pro účast v tomto klinickém hodnocení.