IMM2510, een PD-L1 en VEGF bispecifiek fusie-eiwit, bij patiënten met gevorderde vaste tumoren

Inclusiecriteria:

1. Proefpersonen moeten vrijwillig het formulier voor geïnformeerde toestemming ondertekenen; ze konden goed communiceren met de onderzoeker en voldeden aan de studie-eisen.
2. Leeftijd ≥ 18 jaar.
3. Gevorderde solide tumoren bevestigd door histologie of cytologie, gefaalde standaardtherapie, geen standaardtherapie of niet in staat om de huidige standaardtherapie te verdragen.
4. Aanwezigheid van ten minste één meetbare tumorlaesie (volgens RECIST 1.1-criteria), gedefinieerd als de maximale langste diameter van 10 mm voor beeldvorming (CT/MRI) of 15 mm voor een enkele pathologische lymfeklierlaesie; de aanwezigheid van ten minste één evalueerbare tumorlaesie is toegestaan ​​in de dosisescalatiefase.
5. Levensverwachting van minimaal 3 maanden.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-score van 0 of 1.

7. De orgaan- of beenmergfunctie moet aan de volgende criteria voldoen:

   1. Hematologie (er werd geen bloedcomponent of celgroeifactor gebruikt ter ondersteuning van de therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling): absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,5×109/l; Hemoglobine ≥ 90 g/L; Aantal bloedplaatjes ≥ 100×109/L.
   2. Serum totaal bilirubine ≤ 1,5× bovengrens van normaal (ULN) (tenzij het syndroom van Gilbert is bevestigd); Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) ≤ 2,5×ULN; ALAT en ASAT waren ≤ 5,0 × ULN wanneer werd vastgesteld dat de verhoging te wijten was aan levermetastasen.
   3. Protrombinetijd (PT) ≤ 1,2×ULN, partiële protrombinekinasetijd (APTT) ≤ 1,2×ULN; Internationale gestandaardiseerde ratio (INR) ≤ 1,2 (tenzij behandeling met warfarine); Na 2 weken behandeling met orale anticoagulantia is de dosis stabiel. Als warfarine oraal wordt ingenomen, moet de patiënt een INR ≤ 2,5 hebben en mag er geen bloeding zijn.
   4. Endogene creatinineklaring ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault-formule), urine-eiwit < 2+ of eiwithoeveelheid < 1,0 g.
   5. Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥50%.
8. Toxiciteit van eerdere behandeling is hersteld tot graad 1 [NCI CTCAE 5.0-gradingstandaard werd aangenomen] (behalve haaruitval en door chemotherapie geïnduceerde neurotoxiciteit ≤ graad 2 en andere toxiciteit die door onderzoekers wordt beoordeeld als zijnde zonder veiligheidsrisico).
9. Vrouwen en mannen in de vruchtbare leeftijd moeten, na ondertekening van een formulier voor geïnformeerde toestemming, ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de onderzoeksperiode en binnen drie maanden na de laatste dosis, en vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten 72 uur vóór de dosis een negatief zwangerschapstestresultaat hebben .
10. De patiënt is bereid en in staat om te voldoen aan protocolbezoeken, behandelingsprotocollen, laboratoriumtests en andere vereisten van het onderzoek.

Uitsluitingscriteria:

1. Tegelijkertijd inschrijven voor een andere klinische studie, tenzij het een observationele, niet-interventionele klinische studie is of de follow-upperiode van een interventionele studie.
2. De laatste systemische antitumortherapie ontvangen, inclusief chemotherapie, immunotherapie en biologische middelen, binnen 3 weken vóór de eerste toediening; Kreeg hormoon-antitumortherapie en gerichte therapie op kleine moleculen binnen 2 weken vóór de eerste toediening; Palliatieve lokale therapie werd uitgevoerd voor niet-doellaesies binnen 2 weken vóór de eerste toediening; Niet-specifieke immunomodulerende therapie (bijv. interleukine, interferon, thymosine, tumornecrosefactor, niet IL-11 voor trombocytopenie) werd toegediend binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste toediening; Binnen 1 week voorafgaand aan de eerste toediening Chinees kruidengeneesmiddel of Chinees octrooigeneesmiddel met antitumorindicaties ontvangen.
3. Patiënten met actieve uitzaaiingen in het centrale zenuwstelsel (CZS), maar de volgende patiënten werden opgenomen: Behandelde patiënten met hersenmetastasen (zoals chirurgie en radiotherapie), stabiel gedurende ten minste 2 weken na de behandeling (vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel), geen bewijs van nieuwe metastatische laesies of metastatische laesievergroting, en stopzetting van corticosteroïden ≥3 dagen ervoor de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel; B. Onbehandelde, asymptomatische proefpersonen met hersenmetastasen die geen corticosteroïden nodig hebben en waarvan de hersenmetastasen niet langer zijn dan 1,5 cm.
4. > 1 geprogrammeerde celdood proteïne-1 (PD-1) en zijn ligand (PD-L1)-remmers ontvangen, zoals pembrolimab, opdivo, Atzumab of Devarumab, of > 1 anti-angiogenese-remmer, zoals bevacizumab, ramolumab, Apatinib of Regofenib; Of tegelijkertijd PD-1/PD-L1-remmers en antiangiogene remmers kregen (inclusief verschillende tijdsvolgordes van therapie).
5. Andere kwaadaardige tumoren ontwikkeld binnen 5 jaar voorafgaand aan inschrijving. Uitzonderingen: 1) genezen baarmoederhalskanker in situ en niet-melanome huidkanker; 2) Patiënten met een radicale behandeling, tenzij ze een volledige respons hadden gedurende ten minste 2 jaar voorafgaand aan inschrijving en geen aanvullende behandeling nodig hadden of geen aanvullende behandeling nodig hadden tijdens de onderzoeksperiode.
6. Actieve, bekende secundaire primaire kanker die niet binnen vijf jaar is teruggekomen; Uitzonderingen: 1) Zowel primaire als secundaire kankers werden geacht baat te hebben bij deze studie; 2) De onderzoekers hebben duidelijk uitgesloten tot welke primaire tumorbron de metastasen behoren.

7. Geschiedenis van auto-immuunziekten, inclusief maar niet beperkt tot systemische lupus erythematosus, psoriasis, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, Hashimoto's thyroïditis, auto-immuunziekte van de schildklier, multiple sclerose, enz. Behalve de volgende ziekten, mogen ze in de groep worden opgenomen:

   • Hypothyreoïdie die alleen met hormoonvervangingstherapie onder controle kan worden gehouden
   • Huidziekten waarvoor geen systemische behandeling nodig is (bijv. vitiligo, psoriasis)
   • Coeliakie onder controle.
8. Patiënten die binnen 4 weken voor inschrijving een grote operatie hadden ondergaan; Kleine chirurgische ingrepen (waaronder katheterisatie, maar geen perifere venapunctie centrale veneuze katheterisatie) ondergaan binnen 2 dagen vóór inschrijving.
9. hoge bloeddruk die niet onder controle kan worden gebracht met medicijnen (systolische bloeddruk 140 mmHg en/of diastolische bloeddruk 90 mmHg) of pulmonale hypertensie of instabiele angina pectoris; eerder myocardinfarct of bypassoperatie of stentoperatie binnen 6 maanden voorafgaand aan de toediening van het geneesmiddel; Geschiedenis van chronisch hartfalen met criteria van de New York Heart Association (NYHA) van Graad 3-4; Klinisch significante klepziekte; Ernstige aritmieën die behandeling vereisen (behalve atriumfibrilleren, paroxismale supraventriculaire tachycardie), inclusief QTcF 450 ms voor mannen en 470 ms voor vrouwen (berekend volgens de Fridericia-formule); Cerebrovasculair accident (CVA) of voorbijgaande ischemische aanval (TIA) binnen 12 maanden voor inschrijving.
10. Geschiedenis van arteriële trombose, diepe veneuze trombose en longembolie binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving.
11. Patiënten met huidwonden, chirurgische plaatsen, wondplaatsen, slijmvlieszweren of fracturen die niet volledig genezen waren, werden door de onderzoekers beoordeeld als patiënten met een risico op bloedingen bij deelname aan het onderzoek.
12. Aandoeningen die een bloeding of perforatie van het spijsverteringskanaal kunnen veroorzaken (bijv. zweer van de twaalfvingerige darm, darmobstructie, acute ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, uitgebreide verwijdering van de maag en dunne darm, enz.); Patiënten met de chronische ziekte van Crohn en colitis ulcerosa (met uitzondering van totale colon- en rectumexcisie) moeten worden uitgesloten, zelfs tijdens inactieve perioden; Erfelijke non-polyposis colorectale kanker of familiair adenomateuze polyposis-syndroom; Patiënten met een voorgeschiedenis van darmperforatie en darmfistel, maar niet genezen na chirurgische behandeling; Slokdarm- en maagvarices.
13. Huidige of vroegere symptomen van idiopathische longfibrose of idiopathische pneumonie; Acute longziekte, interstitiële longziekte of pneumonie (behalve lokale interstitiële pneumonie veroorzaakt door radiotherapie), longfibrose, enz.; Patiënten met ernstige kortademigheid, longinsufficiëntie of continue zuurstofinademing.
14. Ongecontroleerde vloeistof met herhaalde drainage of duidelijke symptomen in de borst, buik en pericardium.

15. Proefpersonen die systemische corticosteroïden (dosis equivalent aan> 10 mg / dag prednison) of andere immunosuppressieve medicamenteuze behandeling nodig hadden binnen 14 dagen voorafgaand aan inschrijving of tijdens de onderzoeksperiode; De volgende voorwaarden maken opname mogelijk:

    • Proefpersonen mogen topische of inhalatiecorticosteroïden gebruiken
    • Kortdurend (≤ 7 dagen) gebruik van glucocorticoïden is toegestaan ​​voor de preventie of behandeling van niet-auto-immuun allergische aandoeningen
16. Patiënten die binnen de eerste 4 weken na inschrijving ernstig geïnfecteerd waren, of die binnen de eerste 2 weken tekenen of symptomen van actieve infectie vertoonden, of die binnen de eerste 2 weken antibiotische therapie nodig hadden (behalve voor profylactische antibiotica); Onverklaarbare koorts > 38,5 ℃ vóór de eerste toediening (volgens de onderzoekers konden de proefpersonen worden ingeschreven als hun koorts te wijten was aan een tumor).
17. Mensen die besmet zijn met actieve tuberculose.
18. Geschiedenis van orgaantransplantatie of hematopoietische stamceltransplantatie.
19. Geschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of andere verworven of aangeboren immunodeficiëntieziekten.
20. Hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBs-Ag) positief en HBV-DNA ≥ 2000 IE/ml of hoger dan de normale lijn; Hepatitis C (HCV) ribonucleïnezuur (RNA) positief.
21. Het verzwakte vaccin zal naar verwachting 4 weken vóór toediening, tijdens de behandeling of binnen 30 dagen na de laatste toediening worden toegediend.
22. Patiënten met eerdere ernstige allergische reacties op macromoleculaire eiwitpreparaten/monoklonale antilichamen.
23. Permanente stopzetting van het geneesmiddel vanwege immuungerelateerde toxiciteit tijdens eerdere antitumorimmunotherapie.
24. Slechte therapietrouw met een duidelijke voorgeschiedenis van neurologische of psychiatrische stoornissen, zoals epilepsie, dementie of alcohol-, drugs- of middelenmisbruik.
25. Andere aandoeningen die door de onderzoeker ongeschikt worden geacht voor deelname aan deze klinische studie.