IMM2510, PD-L1- ja VEGF-bispesifinen fuusioproteiini, potilailla, joilla on edennyt kiinteitä kasvaimia

Sisällyttämiskriteerit:

1. Tutkittavien on vapaaehtoisesti allekirjoitettava tietoinen suostumuslomake; he pystyivät kommunikoimaan hyvin tutkijan kanssa ja noudattamaan tutkimuksen vaatimuksia.
2. Ikä ≥ 18 vuotta vanha.
3. Pitkälle edenneet kiinteät kasvaimet, jotka on vahvistettu histologialla tai sytologialla, epäonnistunut standardihoito, ei standardihoitoa tai jotka eivät siedä nykyistä standardihoitoa.
4. Vähintään yksi mitattavissa oleva kasvainleesio (RECIST 1.1 -kriteerien mukaan), joka määritellään suurimmaksi halkaisijaksi 10 mm kuvantamista varten (CT/MRI) tai 15 mm yksittäisen patologisen imusolmukevaurion osalta; vähintään yhden arvioitavan kasvainleesion läsnäolo sallitaan annoksen korotusvaiheessa.
5. Elinajanodote vähintään 3 kuukautta.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) -pistemäärä 0 tai 1.

7. Elinten tai luuytimen toiminnan on täytettävä seuraavat kriteerit:

   1. Hematologia (veren komponentteja tai solujen kasvutekijää ei käytetty hoidon tukena 7 päivän aikana ennen tutkimushoitoa): absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1,5 × 109/l; Hemoglobiini ≥ 90 g/l; Verihiutaleiden määrä ≥ 100×109/l.
   2. Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN) (ellei Gilbertin oireyhtymää ole vahvistettu); aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) < 2,5 × ULN; ALT ja AST olivat ≤ 5,0 × ULN, kun nousun arvioitiin johtuvan maksametastaasista.
   3. Protrombiiniaika (PT) ≤ 1,2 × ULN, osittainen protrombiinikinaasiaika (APTT) < 1,2 × ULN; Kansainvälinen standardisoitu suhde (INR) ≤ 1,2 (ellei saa varfariinihoitoa); Kahden viikon suun kautta otettavan antikoagulanttihoidon jälkeen annos on vakaa. Jos varfariinia otetaan suun kautta, potilaan INR-arvon on oltava ≤ 2,5 eikä verenvuotoa saa olla.
   4. Endogeeninen kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault-kaava), virtsan proteiini < 2+ tai proteiinimäärä < 1,0 g.
   5. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥50 %.
8. Aiemman hoidon toksisuus on palautettu asteeseen 1 [NCI CTCAE 5.0 -luokitusstandardi otettiin käyttöön] (lukuun ottamatta hiustenlähtöä ja kemoterapian aiheuttamaa neurotoksisuutta ≤ astetta 2 ja muuta toksisuutta, jonka tutkijat arvioivat olevan ilman turvallisuusriskiä).
9. Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten tulee suostumuslomakkeen allekirjoittamisen jälkeen sopia tehokkaan ehkäisyn käyttämisestä tutkimusjakson aikana ja kolmen kuukauden kuluessa lopullisesta annoksesta, ja hedelmällisessä iässä olevilla naisilla tulee olla negatiivinen raskaustesti 72 tuntia ennen annosta. .
10. Potilas on halukas ja kykenevä noudattamaan protokollakäyntejä, hoitoprotokollia, laboratoriotutkimuksia ja muita tutkimuksen vaatimuksia.

Poissulkemiskriteerit:

1. Ilmoittaudu samaan aikaan toiseen kliiniseen tutkimukseen, ellei kyseessä ole havainnollinen, ei-interventiotutkimus tai interventiotutkimuksen seurantajakso.
2. Sai viimeisen systeemisen kasvainten vastaisen hoidon, mukaan lukien kemoterapia, immunoterapia ja biologiset aineet, 3 viikon sisällä ennen ensimmäistä antoa; Saatu hormonisyöpähoitoa ja pienimolekyylistä kohdennettua hoitoa 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä antoa; Palliatiivinen paikallinen hoito suoritettiin ei-kohdevaurioille 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä antoa; Epäspesifistä immunomoduloivaa hoitoa (esim. interleukiini, interferoni, tymosiini, tuumorinekroositekijä, ei IL-11 trombosytopeniaan) annettiin 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä antoa; Saatu kiinalaista yrttilääkettä tai kiinalaista patenttilääkettä, jolla on kasvainten vastaisia ​​indikaatioita 1 viikon sisällä ennen ensimmäistä antoa.
3. Potilaat, joilla oli aktiivisen keskushermoston (CNS) etäpesäke, mutta seuraavat potilaat otettiin hoitoon: a. Hoidetut potilaat, joilla on aivometastaaseja (kuten leikkaus ja sädehoito), jotka ovat stabiileja vähintään 2 viikkoa hoidon jälkeen (ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä antoa), ei merkkejä uusista metastaattisista leesioista tai metastaattisen leesion laajenemisesta ja kortikosteroidien lopettaminen ≥ 3 päivää ennen tutkimuslääkkeen antaminen; b. Hoitamattomat, oireettomat henkilöt, joilla on aivometastaaseja, jotka eivät vaadi kortikosteroideja ja joiden aivoetäpesäkkeet ovat enintään 1,5 cm pitkiä.
4. Saat >1 ohjelmoidun solukuolemaproteiini-1:n (PD-1) ja sen ligandin (PD-L1) estäjän, kuten pembrolimabin, opdivon, atsumabin tai devarumabin, tai > 1 angiogeneesin vastaisen estäjän, kuten bevasitsumabi, ramolumabi, apatinibi tai regofenibi; Tai saanut PD-1/PD-L1-estäjiä ja antiangiogeenisiä estäjiä samanaikaisesti (mukaan lukien erilaiset hoidon aikajaksot).
5. Kehittänyt muita pahanlaatuisia kasvaimia 5 vuoden sisällä ennen ilmoittautumista. Poikkeukset: 1) parantunut kohdunkaulan karsinooma in situ ja ei-melanooma ihosyöpä; 2) Radikaalihoitoa saaneet potilaat, paitsi jos heillä ei ollut täydellistä vastetta vähintään 2 vuoden ajan ennen ilmoittautumista eivätkä he tarvinneet lisähoitoa tai eivät tarvinneet lisähoitoa tutkimusjakson aikana.
6. Aktiivinen, tunnettu sekundaarinen primaarinen syöpä, joka ei ole uusiutunut viiden vuoden kuluessa; Poikkeukset: 1) Sekä primaaristen että sekundaaristen syöpien katsottiin hyötyvän tästä tutkimuksesta; 2) Tutkijat ovat selvästi sulkeneet pois, mihin primaariseen kasvainlähteeseen etäpesäkkeet kuuluvat.

7. Aiemmat autoimmuunisairaudet, mukaan lukien mutta ei rajoittuen systeeminen lupus erythematosus, psoriaasi, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, Hashimoton kilpirauhastulehdus, autoimmuunisairaus, multippeliskleroosi jne. Lukuun ottamatta seuraavia sairauksia, ne voidaan sisällyttää ryhmään:

   • Kilpirauhasen vajaatoiminta, joka voidaan hallita pelkällä hormonikorvaushoidolla
   • Ihosairaudet, jotka eivät vaadi systeemistä hoitoa (esim. Vitiligo, psoriasis)
   • Keliakia hallinnassa.
8. Potilaat, jotka olivat saaneet suuren leikkauksen 4 viikon sisällä ennen ilmoittautumista; Hän oli saanut pieniä kirurgisia toimenpiteitä (mukaan lukien katetrointi, mutta ei perifeerisen laskimopunktion keskuslaskimokatetrointia) 2 päivän sisällä ennen ilmoittautumista.
9. Korkea verenpaine, jota lääkkeet eivät pysty hallitsemaan (systolinen verenpaine 140 mmHg ja/tai diastolinen verenpaine 90 mmHg) tai keuhkoverenpaine tai epästabiili angina pectoris; Aiempi sydäninfarkti tai ohitusleikkaus tai stenttileikkaus 6 kuukauden sisällä ennen lääkkeen antamista; Krooninen sydämen vajaatoiminta historiassa New York Heart Associationin (NYHA) kriteereillä 3-4; Kliinisesti merkittävä läppäsairaus; Vaikeat hoitoa vaativat rytmihäiriöt (paitsi eteisvärinä, kohtauksellinen supraventrikulaarinen takykardia), mukaan lukien QTcF 450 ms miehillä ja 470 ms naisilla (laskettu Friderician kaavalla); Aivoverenkiertohäiriö (CVA) tai ohimenevä iskeeminen kohtaus (TIA) 12 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista.
10. Valtimotromboosi, syvä laskimotukos ja keuhkoembolia 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista.
11. Tutkijat arvioivat, että potilailla, joilla oli ihohaavoja, leikkauskohtia, haavakohtia, limakalvohaavoja tai murtumia, jotka eivät ole täysin parantuneet, oli verenvuotoriski tutkimukseen osallistuessaan.
12. Tilat, jotka voivat aiheuttaa ruoansulatuskanavan verenvuotoa tai perforaatiota (esim. pohjukaissuolihaava, suolitukos, akuutti Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus, mahalaukun ja ohutsuolen laaja poisto jne.); Potilaat, joilla on krooninen Crohnin tauti ja haavainen paksusuolitulehdus (paitsi koko paksusuolen ja peräsuolen leikkaus), on suljettava pois myös inaktiivisina aikoina. Perinnöllinen ei-polypoosinen kolorektaalisyöpä tai familiaalinen adenomatoottinen polypoosi-oireyhtymä; Potilaat, joilla on aiemmin ollut suolen perforaatiota ja suolen fisteli, mutta jotka eivät ole parantuneet kirurgisen hoidon jälkeen; Ruokatorven ja mahalaukun suonikohjut.
13. Idiopaattisen keuhkofibroosin tai idiopaattisen keuhkokuumeen nykyiset tai menneet oireet; Akuutti keuhkosairaus, interstitiaalinen keuhkosairaus tai keuhkokuume (paitsi sädehoidon aiheuttama paikallinen interstitiaalinen keuhkokuume), keuhkofibroosi jne.; Potilaat, joilla on vaikea hengenahdistus, keuhkojen vajaatoiminta tai jatkuva hapen hengittäminen.
14. Hallitsematon neste, jossa on toistuvaa valumista tai ilmeisiä oireita rinnassa, vatsassa ja sydänpussissa.

15. Koehenkilöt, jotka tarvitsivat systeemistä kortikosteroidia (annos, joka vastaa > 10 mg/vrk prednisonia) tai muuta immunosuppressiivista lääkehoitoa 14 päivän kuluessa ennen ilmoittautumista tai tutkimusjakson aikana; Seuraavat ehdot sallivat sisällyttämisen:

    • Koehenkilöt saavat käyttää paikallisia tai inhaloitavia kortikosteroideja
    • Lyhytaikainen (≤ 7 päivää) glukokortikoidien käyttö on sallittu ei-autoimmuuniallergisten sairauksien ehkäisyyn tai hoitoon
16. Potilaat, joilla oli vakava infektio ensimmäisten 4 viikon aikana ilmoittautumisesta tai joilla oli aktiivisen infektion merkkejä tai oireita kahden ensimmäisen viikon aikana tai jotka tarvitsivat antibioottihoitoa kahden ensimmäisen viikon aikana (lukuun ottamatta profylaktisia antibiootteja); Selittämätön kuume > 38,5 ℃ ennen ensimmäistä antoa (tutkijoiden mukaan tutkimushenkilöt voidaan ottaa mukaan, jos heidän kuumeensa johtui kasvaimesta).
17. Ihmiset, joilla on aktiivinen tuberkuloosi.
18. Aiempi elinsiirto tai hematopoieettinen kantasolusiirto.
19. Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio tai muut hankitut tai synnynnäiset immuunipuutostaudit.
20. Hepatiitti B -pinta-antigeeni (HBs-Ag) -positiivinen ja HBV-DNA ≥ 2000 IU/ml tai normaalin rajan yli; Hepatiitti C (HCV) ribonukleiinihappo (RNA) positiivinen.
21. Heikennetyn rokotteen odotetaan annettavan 4 viikkoa ennen antoa, hoidon aikana tai 30 päivän kuluessa viimeisestä annosta.
22. Potilaat, joilla on aiemmin ollut vakavia allergisia reaktioita makromolekyyliproteiinivalmisteille/monoklonaalisille vasta-aineille.
23. Lääkkeen lopettaminen pysyvästi immuunijärjestelmään liittyvän toksisuuden vuoksi aikaisemman kasvainten vastaisen immunoterapian aikana.
24. Huono noudattaminen aiempien neurologisten tai psykiatristen häiriöiden, kuten epilepsian, dementian tai alkoholin, huumeiden tai päihteiden väärinkäytön, kanssa.
25. Muut olosuhteet, jotka tutkija katsoi sopimattomiksi osallistuakseen tähän kliiniseen tutkimukseen.