Fasciculations chez des adultes sains après consommation de caféine : une étude échographique

Les fasciculations sont cliniquement définies comme des contractions intermittentes spontanées d'une portion de muscles [8]. Ils peuvent également être évalués par électromyographie et sont classés en fonction de la dépolarisation spontanée d'un neurone moteur inférieur entraînant la contraction synchrone de toutes les fibres musculaires squelettiques au sein d'une même unité motrice [9]. À l'examen échographique, les fasciculations sont classées comme des contractions involontaires de petites parties du muscle, d'une durée de 0,2 à 1,0 seconde [10]. Elles résultent de décharges spontanées des nerfs moteurs, mais l'étiologie et le site d'origine de ces décharges restent encore incertains et controversés [11, 12]. Selon les symptômes associés, ils peuvent être le signe d'un trouble du motoneurone inférieur. Ils sont une caractéristique de la sclérose latérale amyotrophique, une maladie neurodégénérative affectant les motoneurones supérieurs du cerveau et les motoneurones inférieurs de la moelle épinière, en particulier lorsqu'ils sont étendus [13, 14]. Les fasciculations peuvent également être un phénomène normal que presque tout le monde a connu occasionnellement dans sa vie ou plus fréquemment chez des sujets sains après un exercice [15]. Il est controversé de savoir si les fasciculations au-dessus du genou doivent faire suspecter un trouble même s'il n'y a pas d'autres signes d'affection des motoneurones inférieurs. Dans une étude néerlandaise récente, la prévalence et la distribution des fasciculations chez les adultes en bonne santé ont été évaluées par échographie et il a pu être démontré qu'un exercice physique intense provoque une augmentation temporaire des fasciculations, mais uniquement dans les muscles de la jambe inférieure chez les adultes en bonne santé [14]. Cependant, les fasciculations n'ont été examinées que pendant 10 secondes 30 minutes après l'exercice. Il est bien connu que le temps d'observation des fasciculations doit être de 2 minutes pour décider si un muscle est « sans fasciculation » [15]. Le but de cette étude est d'étudier si des fasciculations se produisent également dans les muscles après la consommation de caféine et s'il existe une différence entre les muscles des bras et des jambes.

3 OBJECTIFS ET CONCEPTION DE L'ÉTUDE 3.1 Hypothèse et objectif principal L'hypothèse sur le critère d'évaluation principal, la comparaison de deux proportions, peut être examinée par un test exact de Fisher.

L'hypothèse nulle du critère d'évaluation principal est qu'il n'y a pas de différence dans les proportions de fasciculations au-dessous et au-dessus du genou.

L'hypothèse alternative du critère de jugement principal énonce une différence dans les proportions de fasciculations sous et au-dessus du genou.

Objectif secondaire / critère d'évaluation :

Les critères secondaires de l'étude comparent les proportions de fasciculations entre deux tranches d'âge (20-35 ans et 35-50 ans) :

Les hypothèses des critères de jugement secondaires sont à nouveau examinées par un test exact de Fisher.

Les hypothèses nulle et alternative des critères de jugement secondaires sont analogues. 3.2 Critères principaux et secondaires Le critère principal est la détection des fasciculations des muscles des bras et des jambes après consommation de caféine chez des adultes sains (20-35 ans et 35-50 ans) 3.3 Design de l'étude Etude transversale monocentrique. 3.4. Intervention de l'étude Voir 4.3 Procédures de l'étude 4 POPULATION DE L'ÉTUDE ET MODALITÉS DE L'ÉTUDE 4.1 Critères d'inclusion et d'exclusion, justification de la population de l'étude Une population de 26 sujets par groupe et un total de 52 sujets sera recrutée pour l'étude.

Énumérez les critères d'inclusion de l'étude :

• Sujets sains (homme/femme)
• Âge 20-50 ans

Énumérez les critères d'exclusion de l'étude :

• symptômes neurologiques
• toute maladie neurologique dont neuropathies, myopathies ou radiculopathies dans les antécédents personnels
• maladie systémique, y compris vascularite dans les antécédents personnels
• pouls anormal dans l'arteria dorsalis pedis
• force, sensation et réflexes tendineux anormaux
• atrophie musculaire dans les muscles étudiés.

4.2 Recrutement, dépistage et procédure de consentement éclairé Le recrutement se fera au sein de notre cercle social et de la population de patients. Les enquêteurs demandent à des amis et connaissances s'ils souhaitent participer à l'étude. Si les enquêteurs ne trouvent pas suffisamment de sujets de test de cette manière, les enquêteurs afficheront un avis à l'Université de Zurich ou feront de la publicité en ligne. Les sujets qui acceptent de participer à l'étude seront informés du déroulement exact de l'étude lors d'une conversation et pourront alors décider s'ils acceptent de participer. Ce n'est que lorsqu'ils ont décidé de participer à l'étude que les critères d'inclusion et d'exclusion sont interrogés sur la base d'une anamnèse précise. Il est suivi d'un examen neurologique (test de sensibilité, examen de parésie, état des nerfs crâniens, réflexes, sensation vibratoire, tests de station debout et de marche) ainsi que d'une mesure de la tension artérielle et du pouls.

4.3 Procédures d'étude

La durée globale prévue de l'étude, y compris la période de recrutement, sera de 6 mois. Le recrutement et l'intervention se dérouleront sur 4 mois. Le jour de l'examen, les sujets doivent apparaître reposés (pas trop fatigués) et se sentir bien. Tout d'abord, la pression artérielle et le pouls sont mesurés. L'examen neurologique est réalisé lors de la clarification des critères d'inclusion et d'exclusion après l'entretien d'anamnèse (voir 4.2). Les sujets doivent avoir pris au moins 12 heures avant l'examen ni caféine, ni alcool, ni drogues ni médicaments. Ils doivent manger et boire normalement et ne doivent pas être sobres. 10 minutes avant de prendre de la caféine, l'examen échographique des muscles est effectué. Le sujet de test est allongé pendant cette procédure tout en étant calme et détendu sans contracter ses muscles. Ils ne doivent pas parler pendant les deux échographies. La caféine est prise sous forme de café. Peu importe dans l'étude qu'ils soient des buveurs réguliers de café ou non. La tension artérielle et le pouls sont mesurés toutes les 30 minutes après avoir pris la caféine pendant 2 heures. Au total, le test dure 3 heures.

À l'aide d'une échographie, le sternocléidomastoïdien, le biceps brachial, l'interosseux dorsal, le quadriceps fémoral, le gastrocnémien et l'abducteur de l'hallux seront mesurés pendant 120 secondes (avec enregistrement vidéo) 10 minutes avant et 45 minutes après la consommation de caféine (6 mg par kilogramme de poids corporel).

4.4 Retrait et interruption Conformément à la Déclaration d'Helsinki, un sujet a le droit de se retirer de l'étude à tout moment sans donner de raison. Les sujets qui sont retirés par l'investigateur en raison d'un événement indésirable inacceptable seront appelés un retrait" et ne seront pas remplacés. Dans ces circonstances, l'enquêteur instituera les enquêtes de suivi appropriées conformément aux normes acceptées de soins médicaux, y compris la réalisation de tests au moment du retrait. Les sujets qui se retirent de l'étude pour quelque raison que ce soit ne seront pas remplacés.

5 STATISTIQUES ET MÉTHODOLOGIE 5.1. Plan d'analyse statistique et calcul de la taille de l'échantillon

Méthodes :

Pour une comparaison des proportions de fasciculations au-dessus et au-dessous du genou, un test exact de Fisher pour une comparaison des proportions est appliqué, en utilisant la fonction R [16] fe.ssize du package R clinfun [17]. Les enquêteurs doivent faire des hypothèses sur les quantités suivantes :

• Niveau de signification α. Les enquêteurs ont fixé α = 0,05.
• Proportions supposées : Dans le premier groupe (fasciculations au-dessus du genou), on s'attend à p1 ∈ {0,6, 0,55}.

Notez que pour des valeurs de p1 proches de 0, le nombre de patients nécessaires varie considérablement pour de petits changements de p1. Les enquêteurs calculent les tailles d'échantillon pour les proportions supposées du groupe 2 (fasciculations sous le genou) de p2 ∈ {0,1, 0,15}.

• Puissance, la probabilité de rejeter l'hypothèse nulle de proportions égales dans les deux groupes lorsque la vraie différence est au moins celle supposée. Les enquêteurs calculent les tailles d'échantillon pour la puissance 1 - β ∈ {0,8, 0,9}.

Taille de l'échantillon:

Dans le tableau 1, les enquêteurs fournissent des tailles d'échantillon pour les hypothèses ci-dessus.

Niveau de signification α Puissance 1 - β p1 p2 n par groupe pour le test exact de Fisher 0,05 0,05 0,05 0,05 0,8 0,8 0,8 0,8 0,6 0,6 0,55 0,55 0,1 0,15 0,1 0,15 17 22 19 25 0,05 0,05 0,05 0,05 0,9 0,9 0,9 0,9 0,6 0,6 0,55 0,55 0,1 0,15 0,1 0,15 20 26 24 32 Nombre total dans l'étude pour le test exact de Fisher 34 44 38 50 40 52 48 64

Tableau 1 : tailles d'échantillons.

Une taille d'échantillon de 26 dans chaque groupe aura une puissance de 90 % pour détecter une différence entre les proportions de p1 = 0,6 (fasciculations au-dessus du genou) et p2 = 0,15 (fasciculations au-dessous du genou) en utilisant un test exact de Fisher avec un niveau de signification bilatéral de 0,05. . Cela donne un échantillon total de 52 personnes.

5.2. Traitement des données manquantes et des abandons Le nombre de fasciculations peut être revu, car les examens échographiques sont enregistrés sous forme de film et peuvent être revus à tout moment. Si des données devaient néanmoins être perdues, il sera demandé au sujet concerné s'il peut participer à nouveau un autre jour ou si de nouveaux participants seront recrutés.

Les abandons sont remplacés par le recrutement de nouveaux sujets. 6 ASPECTS RÉGLEMENTAIRES ET SÉCURITÉ 6.1 Réglementations locales / Déclaration d'Helsinki Cette étude est menée conformément au protocole, à la version actuelle de la Déclaration d'Helsinki, à l'ICH-GCP, à la HRA ainsi qu'aux autres exigences légales et réglementaires pertinentes localement.

6.2 Événements indésirables (graves) et notification des mesures de sécurité et de protection Un événement indésirable (EI) est tout événement médical indésirable chez un patient ou un sujet d'investigation clinique qui n'a pas nécessairement de lien de causalité avec la procédure d'essai. Un EI peut donc être tout résultat, symptôme ou maladie défavorable ou non intentionnel temporairement associé à une procédure d'essai, qu'il y soit lié ou non.

Un Evènement Indésirable Grave (EIG) (OClin, Art. 63) est tout événement médical fâcheux qui

• entraîne la mort ou met la vie en danger,
• Nécessite une hospitalisation ou la prolongation d'une hospitalisation existante,
• entraîne une invalidité ou une incapacité persistante ou importante, ou
• Provoque une anomalie congénitale ou une anomalie congénitale

L'investigateur et le sponsor-investigateur effectuent tous deux une évaluation de la causalité de l'événement par rapport à l'intervention de l'essai (voir le tableau ci-dessous basé sur les termes donnés dans les directives ICH E2A). Tout événement évalué comme possiblement, probablement ou définitivement lié est classé comme lié à l'intervention de l'essai.

Relation Description Certainement Relation temporelle Amélioration après déchallenge* Récidive après rechallenge (ou autre preuve de la cause du médicament) Probablement Relation temporelle Amélioration après déchallenge Aucune autre cause évidente Possiblement Relation temporelle Autre cause possible Improbable Toute réaction évaluable qui ne remplit pas les conditions ci-dessus Non lié Causal relation peut être exclue

*L'amélioration après déchallenge n'est prise en compte que si elle s'applique à la réaction

L'investigateur et le commanditaire-investigateur évaluent tous deux la gravité de l'événement comme étant léger, modéré ou grave. Légère signifie que la complication est tolérable, modérée signifie qu'elle interfère avec les activités quotidiennes et grave signifie qu'elle rend les activités quotidiennes impossibles.

Déclaration des EIG (voir OClin, art. 63) Tous les EIG sont documentés et signalés immédiatement (dans un délai maximum de 24 heures) au promoteur-investigateur de l'étude.

S'il ne peut être exclu que l'ESG survenu en Suisse soit imputable à l'intervention faisant l'objet de l'investigation, l'investigateur le signale à la commission d'éthique via BASEC dans les 15 jours.

Suivi des événements indésirables (graves) Décrire les procédures de suivi des participants qui terminent l'étude avec des (S)EI en cours signalés jusqu'à la résolution ou la stabilisation.

Notification des mesures de sécurité et de protection (cf. OClin, Art 62, b) Si des mesures immédiates de sécurité et de protection doivent être prises au cours de la conduite de l'étude, l'investigateur notifie au comité d'éthique ces mesures, ainsi que les circonstances les nécessitant, dans un délai 7 jours.

6.3 Rapports de sécurité (périodiques) Un rapport annuel de sécurité (RSA) est soumis une fois par an au Comité d'éthique local par l'Investigateur (OClin, Art. 43 Abdos 1).

6.4 Modifications Les modifications substantielles apportées à la configuration et à l'organisation de l'étude, au protocole et aux documents d'étude pertinents sont soumises au comité d'éthique pour approbation avant mise en œuvre. Dans des circonstances d'urgence, des dérogations au protocole visant à protéger les droits, la sécurité et le bien-être des sujets humains peuvent se poursuivre sans l'approbation préalable du comité d'éthique. Ces écarts doivent être documentés et signalés au comité d'éthique dès que possible.

Les modifications substantielles sont des changements qui affectent la sécurité, la santé, les droits et les obligations des participants, les changements dans le protocole qui affectent le(s) objectif(s) de l'étude ou le sujet central de la recherche, les changements de site(s) d'étude ou de responsable et de sponsor de l'étude (ClinO, Art . 29).

Une liste des changements substantiels est également disponible sur www.swissethics.ch. Une liste de toutes les modifications non substantielles sera soumise une fois par an au CE compétent avec l'ASR.

6.5 Notification et rapport à la fin, à l'arrêt ou à l'interruption de l'étude À la fin régulière de l'étude, le comité d'éthique est informé via BASEC dans les 90 jours (OClin, art. 38).

Fournir une déclaration indiquant que le promoteur-investigateur et toute autre autorité compétente peuvent mettre fin prématurément à l'étude en fonction de certaines circonstances, par exemple :

Le promoteur-investigateur peut mettre fin à l'étude prématurément selon certaines circonstances, par ex.

• Préoccupations éthiques,
• Recrutement insuffisant des participants,
• Lorsque la sécurité des participants est douteuse ou à risque (par exemple lorsque l'évaluation bénéfice-risque n'est plus positive),
• Modifications de la pratique clinique acceptée qui rendent la poursuite de l'étude imprudente, ou
• Preuve précoce du préjudice ou du bénéfice de l'intervention expérimentale

En cas de fin prématurée de l'étude ou d'interruption de l'étude, le comité d'éthique est informé via BASEC dans les 15 jours (OClin, art. 38).

6.6 Assurance En cas de dommages ou de blessures liés aux études, la responsabilité de l'institution (Spital Wetzikon) prévoit une indemnisation, à l'exception des réclamations résultant d'une faute ou d'une négligence grave.