Fascikulace u zdravých dospělých po konzumaci kofeinu: ultrazvuková studie

Fascikulace jsou klinicky definovány jako spontánní intermitentní kontrakce části svalů [8]. Mohou být také hodnoceny pomocí elektromyografie a jsou klasifikovány jako výsledek spontánní depolarizace nižšího motorického neuronu vedoucí k synchronní kontrakci všech vláken kosterního svalstva v rámci jedné motorické jednotky [9]. Při ultrazvukovém vyšetření jsou fascikulace klasifikovány jako mimovolní záškuby malých částí svalu, trvající 0,2 – 1,0 sekundy [10]. Vznikají ze spontánních výbojů motorických nervů, ale etiologie a místo vzniku těchto výbojů zůstává stále nejisté a je kontroverzně diskutováno [11, 12]. V závislosti na souvisejících příznacích mohou být příznakem poruchy dolního motorického neuronu. Jsou charakteristickým znakem amyotrofické laterální sklerózy, neurodegenerativního onemocnění postihujícího horní motorické neurony v mozku a dolní motorické neurony v míše, zvláště když jsou rozšířené [13, 14]. Fascikulace mohou být také normálním jevem, se kterým se občas v životě setkal téměř každý nebo častěji u zdravých jedinců po cvičení [15]. Kontroverzně se diskutuje, zda by fascikulace nad kolenem měly vyvolat podezření na poruchu, i když neexistují žádné jiné známky postižení dolního motorického neuronu. V nedávné holandské studii byla prevalence a distribuce fascikulace u zdravých dospělých hodnocena pomocí ultrazvuku a bylo možné prokázat, že namáhavé fyzické cvičení způsobuje dočasné zvýšení fascikulace, ale pouze ve svalech dolních končetin u zdravých dospělých [14]. Nicméně fascikulace byly vyšetřovány pouze po dobu 10 sekund 30 minut po cvičení. Je dobře známo, že doba pozorování fascikulace by měla být 2 minuty, aby se rozhodlo, zda je sval „bez fascikulace“ [15]. Cílem této studie je zjistit, zda se fascikulace objevují i ​​ve svalech po konzumaci kofeinu a zda existuje rozdíl mezi svaly paží a nohou.

3 CÍLE A NÁVRH STUDIE 3.1 Hypotéza a primární cíl Hypotézu o primárním cíli, tedy srovnání dvou podílů, lze zkoumat Fisherovým exaktním testem.

Nulová hypotéza primárního cíle je, že neexistuje žádný rozdíl v proporcích fascikulace pod a nad kolenem.

Alternativní hypotéza primárního cíle uvádí rozdíl v proporcích fascikulace pod a nad kolenem.

Sekundární cíl / koncový bod:

Sekundární cílové parametry studie srovnávají podíly fascikulací mezi dvěma věkovými skupinami (20-35 let a 35-50 let):

Hypotéza sekundárních koncových bodů se znovu zkoumá Fisherovým exaktním testem.

Nulová a alternativní hypotéza sekundárních koncových bodů jsou analogické. 3.2 Primární a sekundární cílové parametry Primárním cílovým parametrem je detekce fascikulace ve svalech paží a nohou po konzumaci kofeinu u zdravých dospělých (20-35 let a 35-50 let). 3.3 Uspořádání studie Monocentrická průřezová studie. 3.4. Intervence studie Viz 4.3 Postupy studie 4 POPULACE STUDIE A POSTUPY STUDIE 4.1 Kritéria pro zařazení a vyloučení, zdůvodnění studované populace Do studie bude přijata populace 26 subjektů na skupinu a celkem 52 subjektů.

Uveďte kritéria pro zařazení do studie:

• Zdravé subjekty (muž/žena)
• Věk 20-50 let

Uveďte kritéria vyloučení ze studie:

• neurologické příznaky
• jakékoli neurologické onemocnění včetně neuropatií, myopatií nebo radikulopatií v osobní anamnéze
• systémové onemocnění včetně vaskulitidy v osobní anamnéze
• abnormální puls v arteria dorsalis pedis
• abnormální síla, citlivost a šlachové reflexy
• svalová atrofie ve studovaných svalech.

4.2 Nábor, screening a postup informovaného souhlasu Nábor bude proveden v rámci našeho sociálního okruhu a populace pacientů. Vyšetřovatelé se ptají přátel a známých, zda by se nechtěli studie zúčastnit. Pokud vyšetřovatelé tímto způsobem nenajdou dostatek testovacích subjektů, vyšetřovatelé vyvěsí oznámení na univerzitě v Curychu nebo inzerují online. Subjekty, které souhlasí s účastí ve studii, budou o přesném průběhu studie informovány v rozhovoru a následně se mohou rozhodnout, zda s účastí souhlasí. Teprve když se rozhodnou zúčastnit se studie, jsou na základě přesné anamnézy dotazována kritéria pro zařazení a vyloučení. Následuje neurologické vyšetření (test citlivosti, vyšetření na parézu, stav hlavových nervů, reflexy, vibrační vjem, testy stoje a chůze) a také měření krevního tlaku a pulsu.

4.3 Studijní postupy

Plánovaná celková délka studia včetně doby náboru bude 6 měsíců. Nábor a intervence budou probíhat po dobu 4 měsíců. V den zkoušky by se subjekty měly jevit odpočaté (ne unavené) a měly by se cítit dobře. Nejprve se změří krevní tlak a puls. Neurologické vyšetření se provádí při objasňování zařazovacích a vyřazovacích kritérií po anamnéze (viz 4.2). Subjekty by neměly požít nejméně 12 hodin před vyšetřením žádný kofein a alkohol, stejně jako drogy nebo léky. Měli by normálně jíst a pít a neměli by být střízliví. 10 minut před užitím kofeinu se provádí ultrazvukové vyšetření svalů. Testovaná osoba při této proceduře leží v klidu a uvolněně, aniž by napínala svaly. Během obou ultrazvukových vyšetření by neměli mluvit. Kofein je přijímán ve formě kávy. Ve studii nezáleží na tom, zda jsou pravidelnými pijáky kávy nebo ne. Krevní tlak a puls se měří každých 30 minut po užití kofeinu po dobu 2 hodin. Celkově test trvá 3 hodiny.

Pomocí ultrasonografie budou měřeny sternocleidomastoideus, biceps brachii, interosseus dorsalis, quadriceps femoris, gastrocnemius a abductor hallucis po dobu 120 sekund (s videozáznamem) 10 minut před a 45 minut po konzumaci kofeinu (6 mg na kilogram tělesné hmotnosti).

4.4 Odstoupení a přerušení V souladu s Helsinskou deklarací má subjekt právo kdykoli odstoupit ze studie bez udání důvodu. Subjekty, které výzkumník odvolá z důvodu nepřijatelné nežádoucí příhody, budou označeny jako odstoupení“ a nebudou nahrazeni. Za těchto okolností zkoušející zahájí příslušná následná vyšetření v souladu s přijatými standardy lékařské péče, včetně provedení testů v době stažení. Subjekty, které z jakýchkoli důvodů odstoupí ze studie, nebudou nahrazeny.

5 STATISTIKA A METODIKA 5.1. Plán statistické analýzy a výpočet velikosti vzorku

Metody:

Pro srovnání proporcí fascikulace nad a pod kolenem se používá Fisherův exaktní test pro srovnání proporcí pomocí R funkce [16] fe.ssize z R balíčku clinfun [17]. Vyšetřovatelé musí učinit předpoklady o následujících množstvích:

• Úroveň významnosti α. Vyšetřovatelé stanovili α = 0,05.
• Předpokládané proporce: V první skupině (fascikulace nad kolenem) se očekává p1 ∈ {0,6, 0,55}.

Všimněte si, že pro hodnoty p1 blízké 0 se počet potřebných pacientů podstatně liší pro malé změny v p1. Vyšetřovatelé vypočítali velikosti vzorků pro předpokládané proporce skupiny 2 (fascikulace pod kolenem) p2 ∈ {0,1, 0,15}.

• Moc, pravděpodobnost zamítnutí nulové hypotézy o stejných poměrech ve dvou skupinách, když je skutečný rozdíl alespoň takový, jaký se předpokládá. Vyšetřovatelé vypočítají velikosti vzorků pro mocninu 1 - β ∈ {0,8, 0,9}.

Velikost vzorku:

V tabulce 1 výzkumníci uvádějí velikosti vzorků pro výše uvedené předpoklady.

Hladina významnosti α Výkon 1 - β p1 p2 n na skupinu pro Fisherův exaktní test 0,05 0,05 0,05 0,05 0,8 0,8 0,8 0,8 0,6 0,6 0,55 0,55 0,1 0,15 22 0,1 0.0.0.0.0. 0,05 0,05 0,9 0,9 0,9 0,9 0,6 0,6 0,55 0,55 0,1 0,15 0,1 0,15 20 26 24 32 Celkový počet ve studii pro Fisherův exaktní test 34 44 38 50 40 52 48 64

Tabulka 1: Velikosti vzorků.

Vzorek velikosti 26 v každé skupině bude mít 90% schopnost detekovat rozdíl mezi podíly p1 = 0,6 (fascikulace nad kolenem) a p2 = 0,15 (fascikulace pod kolenem) pomocí Fisherova exaktního testu s hladinou oboustranné významnosti 0,05 . Výsledkem je celková velikost vzorku 52.

5.2. Manipulace s chybějícími údaji a výpadky Počet fascikulací lze znovu zobrazit, protože ultrazvuková vyšetření jsou zaznamenána jako film a lze je kdykoli znovu zobrazit. Pokud by přesto došlo ke ztrátě údajů, bude příslušný subjekt dotázán, zda se může zúčastnit znovu v jiný den, nebo zda budou přijati noví účastníci.

Zániky jsou nahrazeny náborem nových subjektů. 6 REGULAČNÍ ASPEKTY A BEZPEČNOST 6.1 Místní předpisy / Helsinská deklarace Tato studie je provedena v souladu s protokolem, aktuální verzí Helsinské deklarace, ICH-GCP, HRA, jakož i dalšími místně relevantními právními a regulačními požadavky.

6.2 (Závažné) nežádoucí příhody a oznámení o bezpečnostních a ochranných opatřeních Nežádoucí příhoda (AE) je jakákoli neobvyklá zdravotní událost u pacienta nebo subjektu klinického hodnocení, která nemusí mít nutně příčinnou souvislost s postupem hodnocení. AE tedy může být jakýkoli nepříznivý nebo nezamýšlený nález, symptom nebo nemoc dočasně spojená se zkušebním postupem, ať už s ním souvisí nebo ne.

Závažná nepříznivá událost (SAE) (ClinO, čl. 63) je jakákoli neobvyklá lékařská událost, která

• Výsledkem je smrt nebo ohrožení života,
• Vyžaduje hospitalizaci pacienta nebo prodloužení stávající hospitalizace,
• Výsledkem je přetrvávající nebo významná invalidita nebo neschopnost, popř
• Způsobuje vrozenou anomálii nebo vrozenou vadu

Jak zkoušející, tak i sponzor – zkoušející posoudí kauzalitu události se zkušební intervencí (viz tabulka níže na základě podmínek uvedených v pokynech ICH E2A). Jakákoli událost, která je hodnocena jako možná, pravděpodobně nebo určitě související, je klasifikována jako související se zkušební intervencí.

Popis vztahu Rozhodně Časový vztah Zlepšení po vysazení* Recidiva po opětovném napadení (nebo jiném důkazu drogové příčiny) Pravděpodobně Časový vztah Zlepšení po vysazení Žádná jiná příčina není evidentní Možná Časový vztah Jiná příčina možná Nepravděpodobná Jakákoli hodnotitelná reakce, která nesplňuje výše uvedené podmínky Nesouvisí Příčinná vztah lze vyloučit

*Zlepšení po dechallenge se bere v úvahu pouze, pokud je to možné pro reakci

Jak zkoušející, tak i sponzor – zkoušející vyhodnotí závažnost události jako mírnou, střední nebo závažnou. Mírná znamená, že komplikace je tolerovatelná, střední znamená, že narušuje každodenní aktivity a závažná znamená, že znemožňuje každodenní aktivity.

Hlášení SAE (viz ClinO, čl. 63) Všechny SAE jsou zdokumentovány a okamžitě hlášeny (maximálně do 24 hodin) sponzorovi-zkoušejícímu studie.

Pokud nelze vyloučit, že SAE vyskytující se ve Švýcarsku lze přičíst vyšetřovanému zásahu, zkoušející to oznámí Etické komisi prostřednictvím BASEC do 15 dnů.

Sledování (závažných) nežádoucích příhod Popište následné postupy účastníků, kteří ukončili studii s hlášenými probíhajícími (S)AE až do vyřešení nebo stabilizace.

Oznámení o bezpečnostních a ochranných opatřeních (viz ClinO, čl. 62, b) Pokud musí být během provádění studie přijata okamžitá bezpečnostní a ochranná opatření, výzkumník o těchto opatřeních a okolnostech, které je vyžadují, oznámí etickou komisi v rámci 7 dní.

6.3 (Periodické) bezpečnostní zprávy Roční bezpečnostní zprávu (ASR) předkládá jednou ročně místní etické komisi zkoušející (ClinO, čl. 43 Abs 1).

6.4 Dodatky Podstatné změny v nastavení studie a organizaci studie, protokolu a příslušných dokumentech studie se před realizací předkládají ke schválení Etické komisi. Za mimořádných okolností může dojít k odchylkám od protokolu na ochranu práv, bezpečnosti a blaha lidských subjektů bez předchozího souhlasu Etické komise. Takové odchylky musí být zdokumentovány a oznámeny Etické komisi co nejdříve.

Podstatnými změnami jsou změny, které mají vliv na bezpečnost, zdraví, práva a povinnosti účastníků, změny v protokolu, které ovlivňují cíle studie nebo ústřední téma výzkumu, změny místa (míst) studie nebo vedoucího a zadavatele studie (ClinO, čl. . 29).

Seznam podstatných změn je k dispozici také na www.swissethics.ch. Seznam všech nepodstatných změn bude jednou ročně předkládán příslušné EK společně s ASR.

6.5 Oznámení a hlášení o ukončení, přerušení nebo přerušení studia Po řádném ukončení studia je Etická komise informována prostřednictvím BASEC do 90 dnů (ClinO, čl. 38).

Poskytněte prohlášení, že sponzor-zkoušející a jakýkoli jiný příslušný orgán mohou za určitých okolností studii předčasně ukončit, např.

Sponzor – řešitel může za určitých okolností studii předčasně ukončit, např.

• etické obavy,
• nedostatečný nábor účastníků,
• Když je bezpečnost účastníků pochybná nebo ohrožená (např. když hodnocení přínosů a rizik již není pozitivní),
• Změny v uznávané klinické praxi, které činí pokračování studie nerozumným, popř
• Včasný důkaz poškození nebo přínosu experimentální intervence

V případě předčasného ukončení nebo přerušení studia je Etická komise informována prostřednictvím BASEC do 15 dnů (ClinO, čl. 38).

6.6 Pojištění V případě škod nebo zranění souvisejících se studiem poskytuje odpovědnost instituce (Spital Wetzikon) náhradu, s výjimkou nároků, které vzniknou v důsledku špatného chování nebo hrubé nedbalosti.