Fasciculaciones en adultos sanos después del consumo de cafeína: un estudio de ultrasonido

Las fasciculaciones se definen clínicamente como contracciones intermitentes espontáneas de una parte de los músculos [8]. También se pueden evaluar con electromiografía y se clasifican como resultado de la despolarización espontánea de una neurona motora inferior que conduce a la contracción sincrónica de todas las fibras del músculo esquelético dentro de una sola unidad motora [9]. En el examen de ultrasonido, las fasciculaciones se clasifican como espasmos involuntarios de pequeñas partes del músculo, que duran de 0,2 a 1,0 segundos [10]. Son el resultado de descargas espontáneas de los nervios motores, pero la etiología y el sitio de origen de estas descargas siguen siendo inciertos y se discuten de forma controvertida [11, 12]. Dependiendo de los síntomas asociados, pueden ser un signo de trastorno de la neurona motora inferior. Son un sello distintivo de la esclerosis lateral amiotrófica, una enfermedad neurodegenerativa que afecta a las neuronas motoras superiores del cerebro y a las neuronas motoras inferiores de la médula espinal, especialmente cuando están muy extendidas [13, 14]. Las fasciculaciones también pueden ser un fenómeno normal que casi todo el mundo ha experimentado alguna vez en su vida o con mayor frecuencia en sujetos sanos después del ejercicio [15]. Es controvertido si las fasciculaciones por encima de la rodilla deben hacer sospechar un trastorno incluso si no hay otros signos de afección de la neurona motora inferior. En un estudio holandés reciente, la prevalencia y distribución de las fasciculaciones en adultos sanos se evaluó con ultrasonido y se pudo demostrar que el ejercicio físico extenuante provoca un aumento temporal de las fasciculaciones, pero solo en los músculos de la parte inferior de las piernas en adultos sanos [14]. Sin embargo, las fasciculaciones se evaluaron solo durante 10 segundos 30 minutos después del ejercicio. Es bien sabido que el tiempo de observación de las fasciculaciones debe ser de 2 minutos para decidir si un músculo está "libre de fasciculaciones" [15]. El objetivo de este estudio es investigar si también se producen fasciculaciones en los músculos tras el consumo de cafeína y si existe diferencia entre los músculos de los brazos y las piernas.

3 OBJETIVOS Y DISEÑO DEL ESTUDIO 3.1 Hipótesis y objetivo principal La hipótesis sobre el criterio principal de valoración, la comparación de dos proporciones, puede examinarse mediante una prueba exacta de Fisher.

La hipótesis nula del criterio principal de valoración es que no hay diferencia en las proporciones de las fasciculaciones por debajo y por encima de la rodilla.

La hipótesis alternativa del criterio principal de valoración establece una diferencia en las proporciones de fasciculaciones por debajo y por encima de la rodilla.

Objetivo secundario/punto final:

Los criterios de valoración secundarios del estudio comparan las proporciones de fasciculaciones entre dos grupos de edad (20-35 años y 35-50 años):

Las hipótesis de los criterios de valoración secundarios se examinan de nuevo mediante una prueba exacta de Fisher.

Las hipótesis nula y alternativa de los criterios de valoración secundarios son análogas. 3.2 Criterios de valoración primarios y secundarios El criterio de valoración principal es la detección de fasciculaciones en los músculos de brazos y piernas tras el consumo de cafeína en adultos sanos (20-35 años y 35-50 años) 3.3 Diseño del estudio Estudio transversal monocéntrico. 3.4. Intervención del estudio Ver 4.3 Procedimientos del estudio 4 POBLACIÓN DE ESTUDIO Y PROCEDIMIENTOS DEL ESTUDIO 4.1 Criterios de inclusión y exclusión, justificación de la población de estudio Se reclutará una población de 26 sujetos por grupo y un total de 52 sujetos para el estudio.

Enumere los criterios de inclusión del estudio:

• Sujetos sanos (hombre/mujer)
• Edad 20-50 años

Enumere los criterios de exclusión del estudio:

• síntomas neurológicos
• cualquier enfermedad neurológica incluyendo neuropatías, miopatías o radiculopatías en la historia personal
• enfermedad sistémica incluyendo vasculitis en la historia personal
• pulso anormal en la arteria dorsalis pedis
• fuerza, sensación y reflejos tendinosos anormales
• atrofia muscular en los músculos estudiados.

4.2 Procedimiento de reclutamiento, selección y consentimiento informado El reclutamiento se realizará dentro de nuestro círculo social y población de pacientes. Los investigadores preguntan a amigos y conocidos si les gustaría participar en el estudio. Si los investigadores no encuentran suficientes sujetos de prueba de esta manera, colocarán un aviso en la Universidad de Zúrich o se anunciarán en línea. Los sujetos que acepten participar en el estudio serán informados sobre el curso exacto del estudio en una conversación y luego podrán decidir si aceptan participar. Sólo cuando han decidido participar en el estudio, se consultan los criterios de inclusión y exclusión en base a una anamnesis precisa. A esto le sigue un examen neurológico (prueba de sensibilidad, examen de paresia, estado de los nervios craneales, reflejos, sensación de vibración, pruebas de bipedestación y marcha), así como una medición de la presión arterial y el pulso.

4.3 Procedimientos de estudio

La duración total prevista del estudio, incluido el período de reclutamiento, será de 6 meses. El reclutamiento y la intervención se llevarán a cabo durante 4 meses. El día del examen, los sujetos deben parecer descansados ​​(no demasiado cansados) y sentirse bien. En primer lugar, se miden la presión arterial y el pulso. El examen neurológico se lleva a cabo durante la aclaración de los criterios de inclusión y exclusión después de la entrevista de anamnesis (ver 4.2). Los sujetos deberían haber tomado al menos 12 horas antes del examen nada de cafeína y alcohol, así como drogas o medicamentos. Deben comer y beber normalmente y no deben estar sobrios. 10 minutos antes de tomar cafeína, se realiza el examen de ultrasonido de los músculos. El sujeto de prueba está acostado durante este procedimiento mientras está tranquilo y relajado sin tensar sus músculos. No deberían estar hablando durante ambos exámenes de ultrasonido. La cafeína se toma en forma de café. No importa en el estudio si son bebedores regulares de café o no. La presión arterial y el pulso se miden cada 30 minutos después de tomar la cafeína durante 2 horas. En total, la prueba dura 3 horas.

Mediante ultrasonografía se medirá el esternocleidomastoideo, el bíceps braquial, el interóseo dorsal, el cuádriceps femoral, el gastrocnemio y el abductor del dedo gordo durante 120 segundos (con grabación de video) 10 minutos antes y 45 minutos después del consumo de cafeína (6 mg por kilogramo de peso corporal).

4.4 Retiro e interrupción De acuerdo con la Declaración de Helsinki, un sujeto tiene derecho a retirarse del estudio en cualquier momento sin dar razón. Los sujetos que sean retirados por el investigador debido a un evento adverso inaceptable se denominarán retiro" y no serán reemplazados. Bajo estas circunstancias, el Investigador instituirá las investigaciones de seguimiento apropiadas de acuerdo con los estándares aceptados de atención médica, incluida la realización de pruebas en el momento del retiro. Los sujetos que se retiren del estudio por cualquier motivo no serán reemplazados.

5 ESTADÍSTICAS Y METODOLOGÍA 5.1. Plan de análisis estadístico y cálculo del tamaño de la muestra

Métodos:

Para una comparación de las proporciones de las fasciculaciones por encima y por debajo de la rodilla se aplica una prueba exacta de Fisher para una comparación de proporciones, usando la función R [16] fe.ssize del paquete R clinfun [17]. Los investigadores necesitan hacer suposiciones acerca de las siguientes cantidades:

• Nivel de significación α. Los investigadores establecieron α = 0,05.
• Proporciones asumidas: en el primer grupo (fasciculaciones por encima de la rodilla), se espera p1 ∈ {0,6, 0,55}.

Tenga en cuenta que para valores de p1 cercanos a 0, el número de pacientes necesarios varía sustancialmente para pequeños cambios en p1. Los investigadores calculan los tamaños de muestra para las proporciones supuestas del grupo 2 (fasciculaciones debajo de la rodilla) de p2 ∈ {0,1, 0,15}.

• Potencia, la probabilidad de rechazar la hipótesis nula de proporciones iguales en los dos grupos cuando la verdadera diferencia es al menos la supuesta. Los investigadores calculan los tamaños de muestra para potencia 1 - β ∈ {0.8, 0.9}.

Tamaño de la muestra:

En la Tabla 1, los investigadores proporcionan tamaños de muestra para las suposiciones anteriores.

Nivel de significancia α Potencia 1 - β p1 p2 n por grupo para la prueba exacta de Fisher 0.05 0.05 0.05 0.05 0.8 0.8 0.8 0.8 0.6 0.6 0.55 0.55 0.1 0.15 0.1 0.15 17 22 19 25 0.05 0.05 0. 05 0,05 0,9 0,9 0,9 0,9 0,6 0,6 0,55 0,55 0,1 0,15 0,1 0,15 20 26 24 32 Número total en estudio para la prueba exacta de Fisher 34 44 38 50 40 52 48 64

Tabla 1: Tamaños de muestra.

Un tamaño de muestra de 26 en cada grupo tendrá un poder del 90 % para detectar una diferencia entre las proporciones de p1 = 0,6 (fasciculaciones por encima de la rodilla) y p2 = 0,15 (fasciculaciones por debajo de la rodilla) utilizando una prueba exacta de Fisher con un nivel de significancia bilateral de 0,05 . Esto da como resultado un tamaño de muestra total de 52.

5.2. Manejo de datos faltantes y abandonos El número de fasciculaciones se puede volver a ver, porque los exámenes de ultrasonido se registran como una película y se pueden ver de nuevo en cualquier momento. Si, a pesar de todo, se pierden los datos, se le preguntará al sujeto en cuestión si puede volver a participar otro día o si se reclutarán nuevos participantes.

Los abandonos son reemplazados por el reclutamiento de nuevos sujetos. 6 ASPECTOS REGLAMENTARIOS Y SEGURIDAD 6.1 Regulaciones locales / Declaración de Helsinki Este estudio se lleva a cabo de conformidad con el protocolo, la versión actual de la Declaración de Helsinki, la ICH-GCP, la HRA y otros requisitos legales y reglamentarios relevantes a nivel local.

6.2 Eventos adversos (graves) y notificación de medidas de seguridad y protección Un evento adverso (AE) es cualquier evento médico adverso en un paciente o sujeto de investigación clínica que no necesariamente tiene una relación causal con el procedimiento del ensayo. Por lo tanto, un EA puede ser cualquier hallazgo, síntoma o enfermedad desfavorable o no intencionado asociado temporalmente con un procedimiento de prueba, esté o no relacionado con él.

Un Evento Adverso Grave (SAE) (ClinO, art. 63) es cualquier evento médico adverso que

• Resulta en la muerte o pone en peligro la vida,
• Requiere hospitalización o prolongación de la hospitalización existente,
• Resulta en una discapacidad o incapacidad persistente o significativa, o
• Causa una anomalía congénita o defecto de nacimiento

Tanto el investigador como el patrocinador-investigador realizan una evaluación de causalidad del evento para la intervención del ensayo (consulte la tabla a continuación según los términos proporcionados en las pautas ICH E2A). Cualquier evento evaluado como posible, probable o definitivamente relacionado se clasifica como relacionado con la intervención del ensayo.

Relación Descripción Definitivamente Relación temporal Mejoría después de la suspensión* Recurrencia después de la suspensión (u otra prueba de la causa del fármaco) Probablemente Relación temporal Mejora después de la suspensión Ninguna otra causa evidente Posiblemente Relación temporal Otra causa posible Improbable Cualquier reacción evaluable que no cumpla con las condiciones anteriores No relacionado Causal se puede descartar la relacion

*La mejora después de la retirada solo se tiene en cuenta, si corresponde a la reacción

Tanto el Investigador como el Patrocinador-Investigador evalúan la gravedad del evento como leve, moderado o grave. Leve significa que la complicación es tolerable, moderada significa que interfiere con las actividades diarias y grave significa que imposibilita las actividades diarias.

Notificación de SAEs (ver ClinO, art. 63) Todos los SAE se documentan y notifican inmediatamente (en un plazo máximo de 24 horas) al patrocinador-investigador del estudio.

Si no se puede excluir que el SAE ocurrido en Suiza sea atribuible a la intervención bajo investigación, el Investigador lo informa al Comité de Ética a través de BASEC dentro de los 15 días.

Seguimiento de eventos adversos (graves) Describa los procedimientos de seguimiento de los participantes que finalizan el estudio con (S)AE informados en curso hasta la resolución o estabilización.

Notificación de medidas de seguridad y protección (ver ClinO, Art 62, b) Si se deben tomar medidas de seguridad y protección inmediatas durante la realización del estudio, el investigador notifica al comité de Ética de estas medidas, y de las circunstancias que las requieren, dentro de 7 días.

6.3 Informes de seguridad (periódicos) El investigador presenta un informe de seguridad anual (ASR) una vez al año al Comité de Ética local (ClinO, art. 43 Abs 1).

6.4 Enmiendas Los cambios sustanciales en la configuración y organización del estudio, el protocolo y los documentos de estudio relevantes se envían al Comité de Ética para su aprobación antes de la implementación. En circunstancias de emergencia, las desviaciones del protocolo para proteger los derechos, la seguridad y el bienestar de los sujetos humanos pueden proceder sin la aprobación previa del Comité de Ética. Tales desviaciones deberán ser documentadas y comunicadas al Comité de Ética a la mayor brevedad.

Las enmiendas sustanciales son cambios que afectan la seguridad, la salud, los derechos y las obligaciones de los participantes, los cambios en el protocolo que afectan el(los) objetivo(s) del estudio o el tema central de la investigación, los cambios del sitio(s) del estudio o del líder y patrocinador del estudio (ClinO, Art. . 29).

Una lista de cambios sustanciales también está disponible en www.swissethics.ch. Una vez al año se presentará una lista de todas las modificaciones no sustanciales al CE competente junto con el ASR.

6.5 Notificación e informe sobre la finalización, suspensión o interrupción del estudio Una vez finalizado el estudio regular, se notifica al Comité de Ética a través de BASEC dentro de los 90 días (ClinO, art. 38).

Proporcione una declaración de que el patrocinador-investigador y cualquier otra autoridad competente pueden terminar el estudio prematuramente de acuerdo con ciertas circunstancias, por ejemplo:

El patrocinador-investigador puede terminar el estudio prematuramente según ciertas circunstancias, p.

• Preocupaciones éticas,
• Reclutamiento insuficiente de participantes,
• Cuando la seguridad de los participantes es dudosa o está en riesgo (por ejemplo, cuando la evaluación de riesgo-beneficio ya no es positiva),
• Alteraciones en la práctica clínica aceptada que hacen imprudente la continuación del estudio, o
• Evidencia temprana de daño o beneficio de la intervención experimental

Ante la finalización prematura del estudio o la interrupción del estudio, se notifica al Comité de Ética a través de BASEC dentro de los 15 días (ClinO, art. 38).

6.6 Seguro En caso de daños o lesiones relacionados con el estudio, la responsabilidad de la institución (Spital Wetzikon) proporciona una compensación, excepto por reclamaciones que surjan de mala conducta o negligencia grave.