Fasciculaties bij gezonde volwassenen na consumptie van cafeïne: een echografisch onderzoek

Fasciculaties worden klinisch gedefinieerd als spontane intermitterende samentrekkingen van een deel van de spieren [8]. Ze kunnen ook worden beoordeeld met elektromyografie en worden geclassificeerd als een resultaat van spontane depolarisatie van een lager motorneuron dat leidt tot de synchrone samentrekking van alle skeletspiervezels binnen een enkele motoreenheid [9]. Bij echografisch onderzoek worden fasciculaties geclassificeerd als onwillekeurige spiertrekkingen van kleine delen van de spier, die 0,2 - 1,0 seconden aanhouden [10]. Ze zijn het gevolg van spontane ontladingen van motorische zenuwen, maar de etiologie en de plaats van oorsprong van deze ontladingen blijft nog onzeker en wordt controversieel besproken [11, 12]. Afhankelijk van de bijbehorende symptomen kunnen ze een teken zijn van een lagere motorneuronstoornis. Ze zijn een kenmerk van amyotrofische laterale sclerose, een neurodegeneratieve ziekte die de bovenste motorneuronen in de hersenen en de onderste motorneuronen in het ruggenmerg aantast, vooral wanneer ze wijdverspreid zijn [13, 14]. Fasciculaties kunnen ook een normaal verschijnsel zijn dat bijna iedereen wel eens in zijn leven heeft ervaren of vaker bij gezonde proefpersonen na inspanning [15]. Er wordt controversieel gediscussieerd of fasciculaties boven de knie de verdenking van een aandoening zouden moeten wekken, zelfs als er geen andere tekenen zijn van aandoening van de lagere motorneuronen. In een recent Nederlands onderzoek werd de prevalentie en verspreiding van fasciculaties bij gezonde volwassenen beoordeeld met echografie en kon worden aangetoond dat zware lichamelijke inspanning een tijdelijke toename van fasciculaties veroorzaakt, maar alleen in de onderbeenspieren bij gezonde volwassenen [14]. De fasciculaties werden echter slechts gedurende 10 seconden en 30 minuten na het sporten gescreend. Het is algemeen bekend dat de observatietijd voor fasciculaties 2 minuten moet zijn om te beslissen of een spier "fasciculatievrij" is [15]. Het doel van dit onderzoek is om te onderzoeken of fasciculaties ook optreden in spieren na cafeïneconsumptie en of er een verschil is tussen de spieren van armen en benen.

3 ONDERZOEKSDOELSTELLINGEN EN -OPZET 3.1 Hypothese en primair doel De hypothese over het primaire eindpunt, de vergelijking van twee verhoudingen, kan worden onderzocht met een Fisher exact-toets.

De nulhypothese van het primaire eindpunt is dat er geen verschil is in de verhoudingen van fasciculaties onder en boven de knie.

De alternatieve hypothese van het primaire eindpunt stelt een verschil in de verhoudingen van fasciculaties onder en boven de knie.

Secundaire doelstelling / eindpunt:

Secundaire eindpunten van de studie vergelijken de verhoudingen van fasciculaties tussen twee leeftijdsgroepen (20-35 jaar oud en 35-50 jaar oud):

De hypothese van de secundaire eindpunten wordt opnieuw onderzocht met een Fisher exact-test.

De nul- en alternatieve hypothese van de secundaire eindpunten zijn analoog. 3.2 Primaire en secundaire eindpunten Het primaire eindpunt is het opsporen van fasciculaties in de spieren van de armen en benen na consumptie van cafeïne bij gezonde volwassenen (20-35 jaar en 35-50 jaar oud) 3.3 Onderzoeksopzet Monocentrisch Dwarsdoorsnedeonderzoek. 3.4. Studieinterventie Zie 4.3 Studieprocedures 4 STUDIEPOPULATIE EN STUDIEPROCEDURES 4.1 In- en exclusiecriteria, rechtvaardiging van de onderzoekspopulatie Voor het onderzoek wordt een populatie van 26 proefpersonen per groep en in totaal 52 proefpersonen geworven.

Maak een lijst van de studie-inclusiecriteria:

• Gezonde proefpersonen (man/vrouw)
• Leeftijd 20-50 jaar oud

Maak een lijst van de studie-uitsluitingscriteria:

• neurologische symptomen
• elke neurologische aandoening, waaronder neuropathieën, myopathieën of radiculopathieën in de persoonlijke geschiedenis
• systemische ziekte waaronder vasculitis in persoonlijke geschiedenis
• abnormale polsslag in de arteria dorsalis pedis
• abnormale kracht, gevoel en peesreflexen
• spieratrofie in de bestudeerde spieren.

4.2 Werving, screening en geïnformeerde toestemmingsprocedure Werving vindt plaats binnen onze sociale kring en patiëntenpopulatie. De onderzoekers vragen vrienden en kennissen of ze mee willen doen aan het onderzoek. Als de onderzoekers op deze manier niet genoeg proefpersonen vinden, zullen de onderzoekers een bericht ophangen aan de Universiteit van Zürich of online adverteren. De proefpersonen die akkoord gaan met deelname aan het onderzoek worden in een gesprek geïnformeerd over het exacte verloop van het onderzoek en kunnen vervolgens beslissen of ze akkoord gaan met deelname. Pas wanneer ze besloten hebben om aan het onderzoek deel te nemen, worden op basis van een nauwkeurige anamnese de in- en exclusiecriteria opgevraagd. Daarna volgt een neurologisch onderzoek (gevoeligheidstest, onderzoek naar parese, hersenzenuwstatus, reflexen, vibratiegevoel, sta- en looptesten) en een meting van bloeddruk en polsslag.

4.3 Studieprocedures

De geplande totale duur van de studie, inclusief wervingsperiode, is 6 maanden. De werving en interventie zal plaatsvinden gedurende 4 maanden. Op de dag van het onderzoek moeten de proefpersonen er uitgerust (niet oververmoeid) uitzien en zich goed voelen. Eerst worden de bloeddruk en pols gemeten. Het neurologisch onderzoek vindt plaats tijdens de verduidelijking van de in- en exclusiecriteria na het anamnesegesprek (zie 4.2). De proefpersonen mogen minimaal 12 uur voor het onderzoek geen cafeïne en alcohol hebben ingenomen, evenals drugs of medicijnen. Ze moeten normaal eten en drinken en mogen niet nuchter zijn. 10 minuten voordat cafeïne wordt ingenomen, wordt het echografisch onderzoek van de spieren uitgevoerd. De proefpersoon ligt tijdens deze procedure rustig en ontspannen zonder de spieren te spannen. Tijdens beide echo-onderzoeken mogen ze niet praten. Cafeïne wordt ingenomen in de vorm van koffie. Het maakt in het onderzoek niet uit of ze regelmatige koffiedrinkers zijn of niet. Bloeddruk en hartslag worden elke 30 minuten gemeten na inname van de cafeïne gedurende 2 uur. In totaal duurt de test 3 uur.

Met echografie worden sternocleidomastoideus, biceps brachii, interosseus dorsalis, quadriceps femoris, gastrocnemius en abductor hallucis gemeten gedurende 120 seconden (met video-opname) 10 minuten voor en 45 minuten na cafeïneconsumptie (6 mg per kilogram lichaamsgewicht).

4.4 Terugtrekking en stopzetting In overeenstemming met de Verklaring van Helsinki heeft een proefpersoon het recht om zich op elk moment terug te trekken uit het onderzoek zonder opgaaf van reden. Proefpersonen die door de onderzoeker worden teruggetrokken vanwege een onaanvaardbare bijwerking, worden een terugtrekking genoemd en zullen niet worden vervangen. Onder deze omstandigheden zal de onderzoeker de juiste vervolgonderzoeken instellen in overeenstemming met de geaccepteerde normen voor medische zorg, inclusief het uitvoeren van tests op het moment van terugtrekking. Proefpersonen die zich om welke reden dan ook terugtrekken uit het onderzoek, worden niet vervangen.

5 STATISTIEKEN EN METHODOLOGIE 5.1. Statistisch analyseplan en berekening van de steekproefomvang

methoden:

Voor een vergelijking van de proporties van fasciculaties boven en onder de knie wordt een Fisher's exact test voor een vergelijking van proporties toegepast, gebruikmakend van de R-functie [16] fe.ssize uit het R-pakket clinfun [17]. De onderzoekers moeten aannames doen over de volgende grootheden:

• Significantieniveau α. De onderzoekers stelden α = 0,05 vast.
• Veronderstelde verhoudingen: In de eerste groep (fasciculaties boven de knie) verwacht men p1 ∈ {0.6, 0.55}.

Merk op dat voor waarden van p1 dichtbij 0 het aantal benodigde patiënten aanzienlijk varieert voor kleine veranderingen in p1. De onderzoekers berekenen de steekproefomvang voor veronderstelde verhoudingen van groep 2 (fasciculaties onder de knie) van p2 ∈ {0,1, 0,15}.

• Macht, de waarschijnlijkheid dat de nulhypothese van gelijke proporties in de twee groepen wordt verworpen wanneer het werkelijke verschil ten minste zo is als aangenomen. De onderzoekers berekenen steekproefomvang voor macht 1 - β ∈ {0,8, 0,9}.

Steekproefgrootte:

In tabel 1 geven de onderzoekers steekproefgroottes voor de bovenstaande aannames.

Significantieniveau α Macht 1 - β p1 p2 n per groep voor Fisher's exact test 0,05 0,05 0,05 0,05 0,8 0,8 0,8 0,8 0,6 0,6 0,55 0,55 0,1 0,15 0,1 0,15 17 22 19 25 0,05 0,05 0 0,05 0,05 0,9 0,9 0,9 0,9 0,6 0,6 0,55 0,55 0,1 0,15 0,1 0,15 20 26 24 32 Totaal aantal in studie voor Fisher's exact test 34 44 38 50 40 52 48 64

Tabel 1: Steekproefgroottes.

Een steekproef van 26 in elke groep zal 90% vermogen hebben om een ​​verschil te detecteren tussen de verhoudingen van p1 = 0,6 (fasciculaties boven de knie) en p2 = 0,15 (fasciculaties onder de knie) met behulp van een Fisher's exact-test met een tweezijdig significantieniveau van 0,05 . Dit resulteert in een totale steekproefomvang van 52.

5.2. Afhandelen ontbrekende gegevens en uitval Het aantal fasciculaties is terug te zien, doordat de echo-onderzoeken als film worden opgenomen en op elk moment terug te kijken zijn. Mochten er toch gegevens verloren gaan, dan wordt aan de betreffende proefpersoon gevraagd of hij op een andere dag weer kan deelnemen of dat er nieuwe deelnemers worden geworven.

Uitvallers worden vervangen door werving van nieuwe vakken. 6 WETTELIJKE ASPECTEN EN VEILIGHEID 6.1 Lokale regelgeving / Verklaring van Helsinki Dit onderzoek wordt uitgevoerd in overeenstemming met het protocol, de huidige versie van de Verklaring van Helsinki, de ICH-GCP, de HRA en andere lokaal relevante wettelijke en regelgevende vereisten.

6.2 (Ernstig) Bijwerkingen en melding van veiligheids- en beschermingsmaatregelen Een Bijwerking (AE) is een ongewenste medische gebeurtenis bij een patiënt of een proefpersoon die niet noodzakelijkerwijs een oorzakelijk verband heeft met de onderzoeksprocedure. Een AE kan daarom elke ongunstige of onbedoelde bevinding, symptoom of ziekte zijn die tijdelijk verband houdt met een proefprocedure, al dan niet daarmee verband houdend.

Een ernstig ongewenst voorval (SAE) (ClinO, art. 63) is een ongewenst medisch voorval dat

• Leidt tot de dood of is levensbedreigend,
• Vereist ziekenhuisopname of verlenging van bestaande ziekenhuisopname,
• Resulteert in aanhoudende of significante invaliditeit of arbeidsongeschiktheid, of
• Veroorzaakt een aangeboren afwijking of aangeboren afwijking

Zowel de onderzoeker als de sponsor-onderzoeker maken een causaliteitsbeoordeling van de gebeurtenis voor de proefinterventie (zie onderstaande tabel op basis van de voorwaarden in de ICH E2A-richtlijnen). Elke gebeurtenis die wordt beoordeeld als mogelijk, waarschijnlijk of zeker gerelateerd, wordt geclassificeerd als gerelateerd aan de proefinterventie.

Relatie Beschrijving Absoluut Tijdelijke relatie Verbetering na dechallenge* Herhaling na hernieuwde blootstelling (of ander bewijs van geneesmiddeloorzaak) Waarschijnlijk Tijdelijke relatie Verbetering na dechallenge Geen andere oorzaak duidelijk Mogelijk Tijdelijke relatie Andere oorzaak mogelijk Onwaarschijnlijk Elke beoordeelbare reactie die niet aan de bovenstaande voorwaarden voldoet Niet gerelateerd Causaal relatie kan worden uitgesloten

*Verbetering na dechallenge wordt alleen in aanmerking genomen, indien van toepassing op reactie

Zowel de Onderzoeker als de Sponsor-Onderzoeker beoordelen de ernst van de gebeurtenis als mild, matig of ernstig. Mild betekent dat de complicatie draaglijk is, matig betekent dat het de dagelijkse activiteiten belemmert en ernstig betekent dat het dagelijkse activiteiten onmogelijk maakt.

Melding van SAE's (zie ClinO, art. 63) Alle SAE's worden gedocumenteerd en onmiddellijk (binnen maximaal 24 uur) gerapporteerd aan de sponsor-onderzoeker van het onderzoek.

Indien niet kan worden uitgesloten dat de SAE die zich voordoet in Zwitserland te wijten is aan de onderzochte interventie, rapporteert de Onderzoeker dit binnen de 15 dagen aan de Ethische Commissie via BASEC.

Follow-up van (ernstige) ongewenste voorvallen Beschrijf de follow-upprocedures van deelnemers die het onderzoek beëindigen met gerapporteerde lopende (S)AE's tot herstel of stabilisatie.

Kennisgeving van veiligheids- en beschermingsmaatregelen (zie ClinO, Art 62, b) Indien tijdens de uitvoering van het onderzoek onmiddellijk veiligheids- en beschermingsmaatregelen moeten worden genomen, stelt de onderzoeker de ethische commissie hiervan binnen 7 dagen.

6.3 (Periodieke) veiligheidsrapportage Een keer per jaar wordt door de Onderzoeker (ClinO, art. 43 Abs 1).

6.4 Wijzigingen Substantiële wijzigingen in de onderzoeksopzet en onderzoeksorganisatie, het protocol en relevante onderzoeksdocumenten worden vóór implementatie ter goedkeuring voorgelegd aan de Ethische Commissie. In noodsituaties kunnen afwijkingen van het protocol ter bescherming van de rechten, de veiligheid en het welzijn van proefpersonen plaatsvinden zonder voorafgaande goedkeuring van de Ethische Commissie. Dergelijke afwijkingen worden gedocumenteerd en zo snel mogelijk gerapporteerd aan de Ethische Commissie.

Substantiële wijzigingen zijn wijzigingen die gevolgen hebben voor de veiligheid, gezondheid, rechten en plichten van deelnemers, wijzigingen in het protocol die van invloed zijn op studiedoel(en) of centraal onderzoeksonderwerp, wijzigingen van onderzoekslocatie(s) of van onderzoeksleider en sponsor (ClinO, Art . 29).

Een lijst met substantiële wijzigingen is ook beschikbaar op www.swissethics.ch. Eens per jaar wordt samen met de ASR een lijst met alle niet-substantiële wijzigingen ingediend bij de bevoegde EC.

6.5 Melding en rapportering bij voltooiing, stopzetting of onderbreking van de studie Bij regelmatige voltooiing van de studie wordt de ethische commissie binnen de 90 dagen op de hoogte gebracht via BASEC (ClinO, Art. 38).

Verstrek een verklaring dat de sponsor-onderzoeker en elke andere bevoegde autoriteit het onderzoek onder bepaalde omstandigheden voortijdig kan beëindigen, bijvoorbeeld:

De sponsor-onderzoeker kan het onderzoek onder bepaalde omstandigheden voortijdig beëindigen, b.v.

• Etnische twijfels,
• Onvoldoende deelnemerswerving,
• Wanneer de veiligheid van de deelnemers twijfelachtig is of gevaar loopt (bijv. wanneer de baten-risicobeoordeling niet langer positief is),
• Wijzigingen in de geaccepteerde klinische praktijk die voortzetting van de studie onverstandig maken, of
• Vroeg bewijs van schade of voordeel van de experimentele interventie

Bij voortijdige studiestop of studieonderbreking wordt de Ethische Commissie binnen de 15 dagen verwittigd via BASEC (ClinO, art. 38).

6.6 Verzekering In geval van studiegerelateerde schade of letsel wordt de aansprakelijkheid van de instelling (Spital Wetzikon) vergoed, met uitzondering van claims die voortvloeien uit wangedrag of grove nalatigheid.