Fascykulacje u zdrowych osób dorosłych po spożyciu kofeiny: badanie ultrasonograficzne

Klinicznie fascykulacje definiuje się jako spontaniczne przerywane skurcze części mięśni [8]. Można je również ocenić za pomocą elektromiografii i klasyfikuje się je jako wynik samoistnej depolaryzacji dolnego neuronu ruchowego prowadzącej do synchronicznego skurczu wszystkich włókien mięśni szkieletowych w obrębie jednej jednostki motorycznej [9]. W badaniu ultrasonograficznym fascykulacje klasyfikuje się jako mimowolne drgania małych partii mięśnia, trwające od 0,2 do 1,0 sekundy [10]. Wynikają one z samoistnych wyładowań nerwów ruchowych, jednak etiologia i miejsce powstania tych wyładowań pozostaje niejasna i jest przedmiotem kontrowersji [11, 12]. W zależności od towarzyszących objawów mogą być oznaką zaburzenia dolnego neuronu ruchowego. Są cechą charakterystyczną stwardnienia zanikowego bocznego, choroby neurodegeneracyjnej dotykającej górne neurony ruchowe w mózgu i dolne neurony ruchowe w rdzeniu kręgowym, zwłaszcza gdy są rozległe [13, 14]. Fascykulacje mogą być również normalnym zjawiskiem, którego prawie każdy doświadczał sporadycznie w swoim życiu lub częściej u osób zdrowych po wysiłku [15]. Kontrowersyjnie dyskutuje się, czy pęczki powyżej kolana powinny budzić podejrzenie zaburzenia, nawet jeśli nie ma innych oznak uszkodzenia dolnego neuronu ruchowego. W niedawnym holenderskim badaniu rozpowszechnienie i rozmieszczenie pęczków u zdrowych osób dorosłych oceniono za pomocą ultradźwięków i można było wykazać, że forsowne ćwiczenia fizyczne powodują przejściowy wzrost pęczków, ale tylko w mięśniach kończyn dolnych u zdrowych dorosłych [14]. Jednak pęczki były badane tylko przez 10 sekund 30 minut po wysiłku. Powszechnie wiadomo, że czas obserwacji pęczków powinien wynosić 2 minuty, aby stwierdzić, czy mięsień jest „wolny od pęczków” [15]. Celem pracy jest zbadanie, czy drgawki pęczkowe występują również w mięśniach po spożyciu kofeiny oraz czy istnieje różnica między mięśniami rąk i nóg.

3 CELE I PROJEKT BADANIA 3.1 Hipoteza i główny cel Hipotezę dotyczącą pierwszorzędowego punktu końcowego, czyli porównania dwóch proporcji, można zbadać za pomocą dokładnego testu Fishera.

Hipotezą zerową pierwszorzędowego punktu końcowego jest brak różnicy w proporcjach pęczków poniżej i powyżej kolana.

Hipoteza alternatywna pierwszorzędowego punktu końcowego stwierdza różnicę w proporcjach pęczków poniżej i powyżej kolana.

Cel drugorzędny / punkt końcowy:

Drugorzędowe punkty końcowe badania porównują proporcje pęczków między dwiema grupami wiekowymi (20-35 lat i 35-50 lat):

Hipotezy drugorzędowych punktów końcowych są ponownie badane za pomocą dokładnego testu Fishera.

Hipoteza zerowa i alternatywna drugorzędowych punktów końcowych są analogiczne. 3.2 Pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty końcowe Pierwszorzędowym punktem końcowym jest wykrycie drgawek w mięśniach rąk i nóg po spożyciu kofeiny u zdrowych osób dorosłych (20-35 lat i 35-50 lat). 3.3 Projekt badania Monocentryczne Badanie przekrojowe. 3.4. Interwencja badawcza Patrz 4.3 Procedury badawcze 4 BADANA POPULACJA I PROCEDURY BADAWCZE 4.1 Kryteria włączenia i wykluczenia, uzasadnienie badanej populacji Populacja 26 osób na grupę i łącznie 52 osoby zostaną zrekrutowane do badania.

Wymień kryteria włączenia do badania:

• Osoby zdrowe (mężczyzna/kobieta)
• Wiek 20-50 lat

Wymień kryteria wykluczenia z badania:

• objawy neurologiczne
• jakakolwiek choroba neurologiczna, w tym neuropatie, miopatie lub radikulopatie w historii osobistej
• choroba ogólnoustrojowa, w tym zapalenie naczyń w wywiadzie osobistym
• nieprawidłowe tętno w tętnicy grzbietowej stopy
• nieprawidłowa siła, czucie i odruchy ścięgniste
• zanik mięśni w badanych mięśniach.

4.2 Rekrutacja, badanie przesiewowe i procedura świadomej zgody Rekrutacja zostanie przeprowadzona w naszym kręgu społecznym i populacji pacjentów. Badacze pytają przyjaciół i znajomych, czy chcieliby wziąć udział w badaniu. Jeśli śledczy nie znajdą w ten sposób wystarczającej liczby obiektów testowych, badacze umieści ogłoszenie na Uniwersytecie w Zurychu lub zamieści ogłoszenie w Internecie. Osoby, które wyrażą zgodę na udział w badaniu, zostaną poinformowane o dokładnym przebiegu badania w rozmowie i wtedy mogą zdecydować, czy wyrażają zgodę na udział. Dopiero gdy zdecydują się na udział w badaniu, na podstawie dokładnego wywiadu kwestionowane są kryteria włączenia i wyłączenia. Następnie wykonuje się badanie neurologiczne (badanie wrażliwości, badanie pod kątem niedowładu, stanu nerwów czaszkowych, odruchów, czucia wibracji, próby stania i chodu) oraz pomiar ciśnienia krwi i tętna.

4.3 Procedury badawcze

Planowany całkowity czas trwania studiów wraz z okresem rekrutacji wyniesie 6 miesięcy. Rekrutacja i interwencja potrwają 4 miesiące. W dniu badania osoby badane powinny wyglądać na wypoczęte (nie przemęczone) i dobrze się czuć. Najpierw mierzy się ciśnienie krwi i puls. Badanie neurologiczne przeprowadza się podczas wyjaśniania kryteriów włączenia i wyłączenia po przeprowadzeniu wywiadu (patrz 4.2). Osoby badane powinny co najmniej 12 godzin przed badaniem przyjmować bez kofeiny i alkoholu oraz narkotyków lub leków. Powinni jeść i pić normalnie i nie powinni być trzeźwi. 10 minut przed zażyciem kofeiny wykonuje się badanie ultrasonograficzne mięśni. Badany leży podczas tej procedury, będąc spokojnym i zrelaksowanym bez napinania mięśni. Nie powinni rozmawiać podczas obu badań USG. Kofeina jest przyjmowana w postaci kawy. W badaniu nie ma znaczenia, czy regularnie piją kawę, czy nie. Ciśnienie krwi i puls są mierzone co 30 minut po przyjęciu kofeiny przez 2 godziny. W sumie test trwa 3 godziny.

Za pomocą ultrasonografii mięsień mostkowo-obojczykowo-sutkowy, mięsień dwugłowy ramienia, mięsień międzykostny grzbietowy, mięsień czworogłowy uda, mięsień brzuchaty łydki i mięsień odwodziciela palucha będą mierzone przez 120 sekund (z zapisem wideo) 10 minut przed i 45 minut po spożyciu kofeiny (6 mg na kilogram masy ciała).

4.4 Wycofanie się i przerwanie badania Zgodnie z Deklaracją Helsińską uczestnik ma prawo wycofać się z badania w dowolnym momencie bez podania przyczyny. Osoby, które zostaną wycofane przez Badacza z powodu niedopuszczalnego zdarzenia niepożądanego, będą określane jako „wycofane” i nie zostaną zastąpione. W tych okolicznościach Badacz wszczyna odpowiednie badania kontrolne zgodnie z przyjętymi standardami opieki medycznej, w tym wykonanie badań w momencie wycofania. Osoby, które wycofają się z badania z jakichkolwiek powodów nie zostaną zastąpione.

5 STATYSTYKA I METODOLOGIA 5.1. Plan analizy statystycznej i obliczenie wielkości próby

Metody:

Do porównania proporcji pęczków powyżej i poniżej kolana stosuje się dokładny test Fishera do porównania proporcji, wykorzystujący funkcję R [16] fe.ssize z pakietu R clinfun [17]. Badacze muszą przyjąć założenia dotyczące następujących wielkości:

• Poziom istotności α. Badacze ustalili α = 0,05.
• Przyjęte proporcje: W pierwszej grupie (pęczki powyżej kolana) oczekuje się p1 ∈ {0,6, 0,55}.

Należy zauważyć, że dla wartości p1 bliskich 0 liczba potrzebnych pacjentów znacznie się zmienia przy niewielkich zmianach p1. Badacze obliczają liczebność próby dla założonych proporcji grupy 2 (pęczki poniżej kolana) p2 ∈ {0,1, 0,15}.

• Moc, prawdopodobieństwo odrzucenia hipotezy zerowej o równych proporcjach w obu grupach, gdy rzeczywista różnica jest co najmniej taka, jak zakładano. Badacze obliczają rozmiary próbek dla potęgi 1 - β ∈ {0,8, 0,9}.

Wielkość próbki:

W Tabeli 1 badacze podają wielkość próby dla powyższych założeń.

Poziom istotności α Moc 1 - β p1 p2 n na grupę dla dokładnego testu Fishera 0,05 0,05 0,05 0,05 0,8 0,8 0,8 0,8 0,6 0,6 0,55 0,55 0,1 0,15 0,1 0,15 17 22 19 25 0,05 0,05 0 0,05 0,05 0,9 0,9 0,9 0,9 0,6 0,6 0,55 0,55 0,1 0,15 0,1 0,15 20 26 24 32 Całkowita liczba w badaniu dla dokładnego testu Fishera 34 44 38 50 40 52 48 64

Tabela 1: Rozmiary próbek.

Próba o wielkości 26 w każdej grupie będzie miała 90% mocy do wykrycia różnicy między proporcjami p1 = 0,6 (pęczki powyżej kolana) i p2 = 0,15 (pęczki poniżej kolana) przy użyciu dokładnego testu Fishera z dwustronnym poziomem istotności 0,05 . Daje to całkowitą wielkość próby 52.

5.2. Postępowanie z brakującymi danymi i pominięciami Liczbę pęczków można obejrzeć ponownie, ponieważ badania ultrasonograficzne są rejestrowane jako film i można je obejrzeć ponownie w dowolnym momencie. Jeśli mimo to dane zostaną utracone, zainteresowany podmiot zostanie zapytany, czy może ponownie wziąć udział w innym dniu lub czy zostaną zrekrutowani nowi uczestnicy.

Rezygnacje są zastępowane rekrutacją nowych przedmiotów. 6 ASPEKTY REGULACYJNE I BEZPIECZEŃSTWO 6.1 Przepisy lokalne / Deklaracja Helsińska To badanie jest przeprowadzane zgodnie z protokołem, aktualną wersją Deklaracji Helsińskiej, ICH-GCP, HRA oraz innymi lokalnymi wymogami prawnymi i regulacyjnymi.

6.2 (Poważne) Zdarzenia niepożądane oraz powiadomienie o środkach bezpieczeństwa i ochrony Zdarzenie niepożądane (AE) to każde niepożądane zdarzenie medyczne u pacjenta lub uczestnika badania klinicznego, które niekoniecznie ma związek przyczynowy z procedurą badania. AE może zatem oznaczać każde niekorzystne lub niezamierzone odkrycie, objaw lub chorobę tymczasowo związane z procedurą badania, niezależnie od tego, czy są z nią związane, czy nie.

Poważne zdarzenie niepożądane (SAE) (ClinO, art. 63) jest jakimkolwiek niepożądanym zdarzeniem medycznym, które

• Powoduje śmierć lub zagraża życiu,
• Wymaga hospitalizacji stacjonarnej lub przedłużenia istniejącej hospitalizacji,
• Powoduje trwałą lub znaczną niepełnosprawność lub niezdolność, lub
• Powoduje wrodzoną anomalię lub wadę wrodzoną

Zarówno badacz, jak i sponsor-badacz dokonują oceny związku przyczynowego zdarzenia z próbną interwencją (patrz tabela poniżej na podstawie warunków podanych w wytycznych ICH E2A). Każde zdarzenie ocenione jako potencjalnie, prawdopodobnie lub zdecydowanie powiązane jest klasyfikowane jako związane z próbną interwencją.

Zależność Opis Zdecydowanie Związek czasowy Poprawa po odstawieniu* Nawrót po ponownym odstawieniu (lub inny dowód na przyczynę lekową) Prawdopodobnie Związek czasowy Poprawa po odstawieniu Żadna inna przyczyna nie jest ewidentna Ewentualnie Związek czasowy Inna możliwa przyczyna Nieprawdopodobna Jakakolwiek dająca się ocenić reakcja, która nie spełnia powyższych warunków Niezwiązany Przyczynowo związek można wykluczyć

*Poprawa po odstawieniu była brana pod uwagę tylko wtedy, gdy miała zastosowanie do reakcji

Zarówno Badacz, jak i Sponsor-Badacz dokonują oceny dotkliwości zdarzenia jako łagodnej, umiarkowanej lub ciężkiej. Łagodne oznacza, że ​​powikłanie jest do zniesienia, umiarkowane oznacza, że ​​przeszkadza w codziennych czynnościach, a poważne oznacza, że ​​uniemożliwia codzienne czynności.

Zgłaszanie SAE (zob. ClinO, art. 63) Wszystkie SAE są dokumentowane i niezwłocznie zgłaszane (w ciągu maksymalnie 24 godzin) sponsorowi-badaczowi badania.

Jeżeli nie można wykluczyć, że SAE występujące w Szwajcarii jest związane z badaną interwencją, Badacz zgłasza to do Komisji Etyki za pośrednictwem BASEC w ciągu 15 dni.

Działania następcze (poważnych) zdarzeń niepożądanych Opisać procedury działań następczych uczestników kończących badanie ze zgłoszonymi trwającymi zdarzeniami niepożądanymi (S)AE do czasu ustąpienia lub ustabilizowania się.

Powiadomienie o środkach bezpieczeństwa i ochronie (zob. ClinO, Art. 62, b) Jeżeli w trakcie badania konieczne jest podjęcie natychmiastowych środków bezpieczeństwa i środków ochrony, badacz w ciągu 7 dni.

6.3 (Okresowe) raportowanie o bezpieczeństwie Coroczny raport o bezpieczeństwie (ASR) jest składany raz w roku do lokalnej Komisji Etyki przez Badacza (ClinO, art. 43 abs 1).

6.4 Poprawki Istotne zmiany w konfiguracji badania i organizacji badania, protokole i odpowiednich dokumentach badania są przedkładane Komisji Etyki do zatwierdzenia przed ich wdrożeniem. W nagłych przypadkach odstępstwa od protokołu w celu ochrony praw, bezpieczeństwa i dobra ludzi mogą mieć miejsce bez uprzedniej zgody Komisji Etyki. Takie odstępstwa należy jak najszybciej udokumentować i zgłosić Komisji ds. Etyki.

Zmiany istotne to zmiany mające wpływ na bezpieczeństwo, zdrowie, prawa i obowiązki uczestników, zmiany w protokole mające wpływ na cel(e) badania lub główny temat badań, zmiany ośrodka(ów) badania lub kierownika i sponsora badania (ClinO, art. . 29).

Lista istotnych zmian jest również dostępna na stronie www.swissethics.ch. Lista wszystkich nieistotnych zmian będzie raz w roku przedkładana właściwej KE wraz z ASR.

6.5 Powiadomienie i raportowanie po zakończeniu, przerwaniu lub przerwaniu badania Po regularnym zakończeniu badania Komisja Etyki jest powiadamiana za pośrednictwem BASEC w ciągu 90 dni (ClinO, art. 38).

Należy przedstawić oświadczenie, że sponsor-badacz i każdy inny właściwy organ mogą zakończyć badanie przedwcześnie w pewnych okolicznościach, np.:

Sponsor-Badacz może zakończyć badanie przedwcześnie w określonych okolicznościach, m.in.

• Obawy etyczne,
• Niewystarczająca rekrutacja uczestników,
• Gdy bezpieczeństwo uczestników jest wątpliwe lub zagrożone (np. gdy ocena stosunku korzyści do ryzyka nie jest już pozytywna),
• Zmiany w przyjętej praktyce klinicznej, które sprawiają, że kontynuacja badania jest nierozsądna, lub
• Wczesne dowody na szkodę lub korzyść eksperymentalnej interwencji

W przypadku przedwczesnego zakończenia lub przerwania studiów Komisja Etyki jest powiadamiana za pośrednictwem BASEC w ciągu 15 dni (ClinO, art. 38).

6.6 Ubezpieczenie W przypadku szkód lub obrażeń związanych z nauką, odpowiedzialność instytucji (Spital Wetzikon) zapewnia odszkodowanie, z wyjątkiem roszczeń wynikających z niewłaściwego postępowania lub rażącego zaniedbania.