Fasciculações em adultos saudáveis ​​após o consumo de cafeína: um estudo ultrassonográfico

As fasciculações são clinicamente definidas como contrações intermitentes espontâneas de uma porção dos músculos [8]. Eles também podem ser avaliados com eletromiografia e são classificados como resultado da despolarização espontânea de um neurônio motor inferior levando à contração síncrona de todas as fibras musculares esqueléticas dentro de uma única unidade motora [9]. No exame ultrassonográfico, as fasciculações são classificadas como espasmos involuntários de pequenas partes do músculo, com duração de 0,2 a 1,0 segundos [10]. Resultam de descargas espontâneas de nervos motores, mas a etiologia e o local de origem dessas descargas ainda permanecem incertos e são discutidos de forma controversa [11, 12]. Dependendo dos sintomas associados, eles podem ser um sinal de distúrbio do neurônio motor inferior. Eles são uma marca registrada da esclerose lateral amiotrófica, uma doença neurodegenerativa que afeta os neurônios motores superiores no cérebro e os neurônios motores inferiores na medula espinhal, especialmente quando estão disseminados [13, 14]. As fasciculações também podem ser um fenômeno normal que quase todo mundo experimentou ocasionalmente em suas vidas ou mais frequentemente em indivíduos saudáveis ​​após o exercício [15]. Discute-se controversamente se as fasciculações acima do joelho devem levantar a suspeita de um distúrbio, mesmo que não haja outros sinais de acometimento do neurônio motor inferior. Em um estudo holandês recente, a prevalência e distribuição de fasciculações em adultos saudáveis ​​foi avaliada com ultrassom e pode ser demonstrado que o exercício físico extenuante causa um aumento temporário nas fasciculações, mas apenas nos músculos da perna em adultos saudáveis ​​[14]. No entanto, as fasciculações foram rastreadas apenas por 10 segundos e 30 minutos após o exercício. É bem conhecido que o tempo de observação para fasciculações deve ser de 2 minutos para decidir se um músculo está "livre de fasciculações" [15]. O objetivo deste estudo é investigar se as fasciculações também ocorrem nos músculos após o consumo de cafeína e se há diferença entre os músculos dos braços e pernas.

3 OBJETIVOS E DESENHO DO ESTUDO 3.1 Hipótese e objetivo primário A hipótese sobre o desfecho primário, a comparação de duas proporções, pode ser examinada por um teste exato de Fisher.

A hipótese nula do desfecho primário é que não há diferença nas proporções de fasciculações abaixo e acima do joelho.

A hipótese alternativa do endpoint primário afirma uma diferença nas proporções de fasciculações abaixo e acima do joelho.

Objetivo secundário / endpoint:

Os pontos finais secundários do estudo comparam as proporções de fasciculações entre dois grupos etários (20-35 anos e 35-50 anos):

A hipótese dos endpoints secundários é examinada novamente por um teste exato de Fisher.

As hipóteses nula e alternativa dos endpoints secundários são análogas. 3.2 Objetivos primários e secundários O objetivo primário é a detecção de fasciculações nos músculos dos braços e pernas após o consumo de cafeína em adultos saudáveis ​​(20-35 anos e 35-50 anos) 3.3 Desenho do estudo Estudo transversal monocêntrico. 3.4. Intervenção do estudo Ver 4.3 Procedimentos do estudo 4 POPULAÇÃO DO ESTUDO E PROCEDIMENTOS DO ESTUDO 4.1 Critérios de inclusão e exclusão, justificativa da população do estudo Uma população de 26 indivíduos por grupo e um total de 52 indivíduos será recrutada para o estudo.

Liste os critérios de inclusão do estudo:

• Indivíduos saudáveis ​​(masculino/feminino)
• Idade 20-50 anos

Liste os critérios de exclusão do estudo:

• sintomas neurológicos
• qualquer doença neurológica, incluindo neuropatias, miopatias ou radiculopatias na história pessoal
• doença sistêmica incluindo vasculite na história pessoal
• pulso anormal na artéria dorsal do pé
• força, sensibilidade e reflexos tendinosos anormais
• atrofia muscular nos músculos estudados.

4.2 Recrutamento, triagem e procedimento de consentimento informado O recrutamento será feito dentro do nosso círculo social e população de pacientes. Os investigadores perguntam a amigos e conhecidos se eles gostariam de participar do estudo. Se os investigadores não encontrarem cobaias suficientes dessa maneira, eles colocarão um aviso na Universidade de Zurique ou anunciarão online. Os sujeitos que concordarem em participar do estudo serão informados sobre o curso exato do estudo em uma conversa e poderão então decidir se concordam em participar. Somente quando eles decidem participar do estudo, os critérios de inclusão e exclusão são questionados com base em uma anamnese precisa. Isto é seguido por um exame neurológico (teste de sensibilidade, exame de paresia, estado dos nervos cranianos, reflexos, sensação de vibração, testes de pé e marcha), bem como uma medição da pressão arterial e do pulso.

4.3 Procedimentos do estudo

A duração total planejada do estudo, incluindo o período de recrutamento, será de 6 meses. O recrutamento e a intervenção decorrerão ao longo de 4 meses. No dia do exame, os sujeitos devem parecer descansados ​​(não muito cansados) e sentir-se bem. Primeiro, a pressão arterial e o pulso são medidos. O exame neurológico é realizado durante o esclarecimento dos critérios de inclusão e exclusão após a entrevista de anamnese (ver 4.2). Os sujeitos deveriam ter tomado pelo menos 12 horas antes do exame sem cafeína e álcool, bem como drogas ou medicamentos. Eles devem comer e beber normalmente e não devem estar sóbrios. 10 minutos antes de tomar cafeína, é realizado o exame de ultrassom dos músculos. O sujeito do teste está deitado durante este procedimento enquanto está calmo e relaxado sem contrair os músculos. Eles não devem falar durante os dois exames de ultrassom. A cafeína é tomada na forma de café. Não importa no estudo se eles bebem café regularmente ou não. A pressão arterial e o pulso são medidos a cada 30 minutos após tomar a cafeína por 2 horas. No total, o teste leva 3 horas.

Por meio de ultrassonografia serão medidos o esternocleidomastóideo, bíceps braquial, interósseo dorsal, quadríceps femoral, gastrocnêmio e abdutor do hálux por 120 segundos (com gravação em vídeo) 10 minutos antes e 45 minutos após o consumo de cafeína (6 mg por quilograma de peso corporal).

4.4 Retirada e descontinuação De acordo com a Declaração de Helsinque, um sujeito tem o direito de se retirar do estudo a qualquer momento sem dar motivo. Os indivíduos que forem retirados pelo Investigador devido a um evento adverso inaceitável serão denominados de retirada" e não serão substituídos. Nessas circunstâncias, o Investigador instituirá as investigações apropriadas de acompanhamento de acordo com os padrões aceitos de atendimento médico, incluindo a realização de testes no momento da retirada. Os indivíduos que se retirarem do estudo por qualquer motivo não serão substituídos.

5 ESTATÍSTICA E METODOLOGIA 5.1. Plano de análise estatística e cálculo do tamanho da amostra

Métodos:

Para uma comparação das proporções de fasciculações acima e abaixo do joelho, um teste exato de Fisher para uma comparação de proporções é aplicado, usando a função R [16] fe.ssize do pacote R clinfun [17]. Os investigadores precisam fazer suposições sobre as seguintes quantidades:

• Nível de significância α. Os investigadores definiram α = 0,05.
• Proporções assumidas: No primeiro grupo (fasciculações acima do joelho), espera-se p1 ∈ {0,6, 0,55}.

Note que para valores de p1 próximos de 0 o número de pacientes necessários varia substancialmente para pequenas mudanças em p1. Os investigadores calculam os tamanhos das amostras para as proporções assumidas do grupo 2 (fasciculações abaixo do joelho) de p2 ∈ {0,1, 0,15}.

• Poder, a probabilidade de rejeitar a hipótese nula de proporções iguais nos dois grupos quando a verdadeira diferença é pelo menos a suposta. Os investigadores calculam tamanhos de amostra para poder 1 - β ∈ {0,8, 0,9}.

Tamanho da amostra:

Na Tabela 1, os investigadores fornecem tamanhos de amostra para as suposições acima.

Nível de significância α Potência 1 - β p1 p2 n por grupo para o teste exato de Fisher 0,05 0,05 0,05 0,05 0,8 0,8 0,8 0,8 0,6 0,6 0,55 0,55 0,1 0,15 0,1 0,15 17 22 19 25 0,05 0,05 0,0 5 0,05 0,9 0,9 0,9 0,9 0,6 0,6 0,55 0,55 0,1 0,15 0,1 0,15 20 26 24 32 Número total em estudo para o teste exato de Fisher 34 44 38 50 40 52 48 64

Tabela 1: Tamanhos de amostras.

Um tamanho de amostra de 26 em cada grupo terá 90% de poder para detectar uma diferença entre as proporções de p1 = 0,6 (fasciculações acima do joelho) e p2 = 0,15 (fasciculações abaixo do joelho) usando um teste exato de Fisher com um nível de significância bilateral de 0,05 . Isso resulta em um tamanho amostral total de 52.

5.2. Manipulação de dados ausentes e drop-outs O número de fasciculações pode ser visualizado novamente, pois os exames de ultrassom são gravados como um filme e podem ser visualizados novamente a qualquer momento. Se, no entanto, os dados forem perdidos, o participante relevante será questionado se ele pode participar novamente em outro dia ou se novos participantes serão recrutados.

As desistências são substituídas pelo recrutamento de novos sujeitos. 6 ASPECTOS REGULAMENTARES E SEGURANÇA 6.1 Regulamentações locais/Declaração de Helsinki Este estudo é realizado em conformidade com o protocolo, a versão atual da Declaração de Helsinki, o ICH-GCP, o HRA, bem como outros requisitos legais e regulamentares relevantes localmente.

6.2 Eventos Adversos (Graves) e notificação de medidas de segurança e proteção Um Evento Adverso (EA) é qualquer ocorrência médica desfavorável em um paciente ou sujeito de investigação clínica que não necessariamente tenha uma relação causal com o procedimento do estudo. Um EA pode, portanto, ser qualquer achado, sintoma ou doença desfavorável ou não intencional temporariamente associado a um procedimento de estudo, relacionado ou não a ele.

Um Evento Adverso Grave (SAE) (ClinO, Art. 63) é qualquer ocorrência médica desagradável que

• Resulta em morte ou ameaça a vida,
• Requer internação hospitalar ou prolongamento de hospitalização existente,
• Resulta em deficiência ou incapacidade persistente ou significativa, ou
• Causa uma anomalia congênita ou defeito congênito

Tanto o investigador quanto o patrocinador-investigador fazem uma avaliação de causalidade do evento para a intervenção do estudo (consulte a tabela abaixo com base nos termos fornecidos nas diretrizes ICH E2A). Qualquer evento avaliado como possível, provável ou definitivamente relacionado é classificado como relacionado à intervenção do estudo.

Relacionamento Descrição Definitivamente Relacionamento temporal Melhora após suspensão* Recorrência após reintrodução (ou outra prova da causa da droga) Provavelmente Relação temporal Melhora após interrupção Nenhuma outra causa evidente Possivelmente Relação temporal Outra causa possível Improvável Qualquer reação avaliável que não preencha as condições acima Não relacionado Causal relação pode ser descartada

*Melhoria após dechallenge considerada apenas, se aplicável à reação

Tanto o Investigador quanto o Patrocinador-Investigador avaliam a gravidade do evento como leve, moderado ou grave. Leve significa que a complicação é tolerável, moderada significa que interfere nas atividades diárias e grave significa que torna as atividades diárias impossíveis.

Relato de SAEs (ver ClinO, art. 63) Todos os SAEs são documentados e comunicados imediatamente (no prazo máximo de 24 horas) ao Patrocinador-Investigador do estudo.

Se não puder ser excluído que o SAE ocorrido na Suíça seja atribuível à intervenção sob investigação, o Investigador relata ao Comitê de Ética via BASEC no prazo de 15 dias.

Acompanhamento de eventos adversos (sérios) Descreva os procedimentos de acompanhamento dos participantes que encerram o estudo com (S)AEs em andamento relatados até a resolução ou estabilização.

Notificação de medidas de segurança e proteção (ver ClinO, Art 62, b) Se medidas imediatas de segurança e proteção tiverem que ser tomadas durante a condução do estudo, o investigador notificará o Comitê de Ética dessas medidas e das circunstâncias que as obrigam, dentro 7 dias.

6.3 Relatórios de segurança (periódicos) Um relatório anual de segurança (ASR) é submetido uma vez por ano ao Comitê de Ética local pelo Investigador (ClinO, Art. 43 Abs 1).

6.4 Alterações Alterações substanciais na configuração e organização do estudo, no protocolo e nos documentos relevantes do estudo são submetidas ao Comitê de Ética para aprovação antes da implementação. Em circunstâncias de emergência, desvios do protocolo para proteger os direitos, segurança e bem-estar de seres humanos podem ocorrer sem a aprovação prévia do Comitê de Ética. Tais desvios devem ser documentados e comunicados ao Comitê de Ética o mais rápido possível.

Alterações substanciais são alterações que afetam a segurança, saúde, direitos e obrigações dos participantes, alterações no protocolo que afetam o(s) objetivo(s) do estudo ou tópico central da pesquisa, alterações do(s) local(is) do estudo ou do líder e patrocinador do estudo (ClinO, Art. . 29).

Uma lista de mudanças substanciais também está disponível em www.swissethics.ch. Uma lista de todas as alterações não substanciais será submetida uma vez por ano ao CE competente juntamente com o ASR.

6.5 Notificação e notificação após a conclusão, descontinuação ou interrupção do estudo Após a conclusão regular do estudo, o Comitê de Ética é notificado via BASEC no prazo de 90 dias (ClinO, art. 38).

Forneça uma declaração de que o Patrocinador-Investigador e qualquer outra autoridade competente podem encerrar o estudo prematuramente de acordo com certas circunstâncias, por exemplo:

O Patrocinador-Investigador pode encerrar o estudo prematuramente de acordo com certas circunstâncias, por ex.

• Preocupações éticas,
• Recrutamento insuficiente de participantes,
• Quando a segurança dos participantes for duvidosa ou estiver em risco (por exemplo, quando a avaliação benefício-risco não for mais positiva),
• Alterações na prática clínica aceita que tornam imprudente a continuação do estudo, ou
• Evidência precoce de dano ou benefício da intervenção experimental

Após o término prematuro do estudo ou interrupção do estudo, o Comitê de Ética é notificado via BASEC no prazo de 15 dias (ClinO, Art. 38).

6.6 Seguro No caso de danos ou ferimentos relacionados ao estudo, a responsabilidade da instituição (Spital Wetzikon) fornece uma compensação, exceto para reclamações decorrentes de má conduta ou negligência grave.