Fascikulationer hos raske voksne efter forbrug af koffein: en ultralydsundersøgelse

Fascikulationer er klinisk defineret som spontane intermitterende sammentrækninger af en del af musklerne [8]. De kan også vurderes med elektromyografi og klassificeres som et resultat af spontan depolarisering af en lavere motorneuron, der fører til synkron sammentrækning af alle skeletmuskelfibrene inden for en enkelt motorenhed [9]. Ved ultralydsundersøgelse klassificeres fascikulationer som ufrivillige trækninger af små dele af musklen, der varer i 0,2 - 1,0 sekunder [10]. De skyldes spontane udladninger af motoriske nerver, men ætiologien og oprindelsesstedet for disse udledninger er stadig usikker og er kontroversielt diskuteret [11, 12]. Afhængigt af de tilknyttede symptomer kan de være et tegn på lavere motorneuronlidelse. De er et kendetegn for amyotrofisk lateral sklerose, en neurodegenerativ sygdom, der påvirker øvre motoriske neuroner i hjernen og nedre motorneuroner i rygmarven, især når de er udbredt [13, 14]. Fascikulationer kan også være et normalt fænomen, som næsten alle har oplevet af og til i deres liv eller hyppigere hos raske personer efter træning [15]. Det er kontroversielt diskuteret, om fascikulationer over knæet skulle vække mistanke om en lidelse, selvom der ikke er andre tegn på lavere motorneuronaffektion. I en nylig hollandsk undersøgelse blev forekomsten og fordelingen af ​​fascikulationer hos raske voksne vurderet med ultralyd, og det kunne påvises, at anstrengende fysisk træning forårsager en midlertidig stigning i fascikulationer, men kun i underbensmuskler hos raske voksne [14]. Fascikulationerne blev dog kun screenet i 10 sekunder 30 minutter efter træning. Det er velkendt, at observationstiden for fascikulationer bør være 2 minutter for at afgøre, om en muskel er "fascikulationsfri" [15]. Formålet med denne undersøgelse er at undersøge, om der også opstår fascikulationer i muskler efter koffeinforbrug, og om der er forskel på musklerne i arme og ben.

3 UNDERSØGELSESMÅL OG DESIGN 3.1 Hypotese og primære mål Hypotesen om det primære endepunkt, sammenligningen af ​​to proportioner, kan undersøges med en Fisher eksakt test.

Nulhypotesen for det primære endepunkt er, at der ikke er nogen forskel i proportionerne af fascikulationer under og over knæet.

Den alternative hypotese om det primære endepunkt angiver en forskel i proportionerne af fascikulationer under og over knæet.

Sekundært mål/endepunkt:

Undersøgelsens sekundære endepunkter sammenligner andelen af ​​fascikulationer mellem to aldersgrupper (20-35 år og 35-50 år):

Hypotesen om de sekundære endepunkter undersøges igen ved en Fisher eksakt test.

Nul- og alternativhypotesen for de sekundære endepunkter er analoge. 3.2 Primære og sekundære endepunkter Det primære endepunkt er påvisning af fascikulationer i musklerne i arme og ben efter indtagelse af koffein hos raske voksne (20-35 år og 35-50 år) 3.3 Studiedesign Monocentrisk tværsnitsundersøgelse. 3.4. Undersøgelsesintervention Se 4.3 Undersøgelsesprocedurer 4 UNDERSØGELSESPOPULATION OG UNDERSØGELSESPROCEDURER 4.1 Inklusions- og eksklusionskriterier, begrundelse af undersøgelsespopulation En population på 26 forsøgspersoner pr. gruppe og i alt 52 forsøgspersoner vil blive rekrutteret til undersøgelsen.

Liste over undersøgelsens inklusionskriterier:

• Sunde forsøgspersoner (mand/kvinde)
• Alder 20-50 år

Angiv udelukkelseskriterierne for undersøgelsen:

• neurologiske symptomer
• enhver neurologisk sygdom, herunder neuropatier, myopatier eller radikulopatier i personlig historie
• systemisk sygdom, herunder vaskulitis i personlig historie
• unormal puls i arteria dorsalis pedis
• unormal styrke, fornemmelse og senereflekser
• muskelatrofi i de undersøgte muskler.

4.2 Rekruttering, screening og informeret samtykkeprocedure Rekruttering vil ske inden for vores omgangskreds og patientpopulation. Efterforskerne spørger venner og bekendte, om de har lyst til at deltage i undersøgelsen. Hvis efterforskerne ikke finder nok testpersoner på denne måde, vil efterforskerne lægge et opslag op på universitetet i Zürich eller annoncere online. De forsøgspersoner, der takker ja til at deltage i undersøgelsen, vil blive informeret om undersøgelsens præcise forløb i en samtale og kan derefter tage stilling til, om de takker ja til at deltage. Først når de har besluttet at deltage i undersøgelsen, spørges inklusions- og eksklusionskriterierne ud fra en præcis anamnese. Herefter følger en neurologisk undersøgelse (følsomhedstest, undersøgelse for parese, kranienervestatus, reflekser, vibrationsfølelse, stå- og gangtest) samt måling af blodtryk og puls.

4.3 Undersøgelsesprocedurer

Den planlagte samlede studievarighed, inklusive ansættelsesperiode, vil være 6 måneder. Rekrutteringen og interventionen vil foregå over 4 måneder. På eksamensdagen skal forsøgspersonerne fremstå udhvilede (ikke overtrætte) og have det godt. Først måles blodtrykket og pulsen. Den neurologiske undersøgelse foretages under afklaringen af ​​inklusions- og eksklusionskriterierne efter anamnesesamtalen (se 4.2). Forsøgspersonerne skal mindst 12 timer før undersøgelsen have taget ingen koffein og alkohol samt stoffer eller medicin. De bør spise og drikke normalt og bør ikke være ædru. 10 minutter før indtagelse af koffein udføres ultralydsundersøgelsen af ​​musklerne. Testpersonen ligger ned under denne procedure, mens han er rolig og afslappet uden at spænde musklerne. De bør ikke tale under begge ultralydsundersøgelser. Koffein tages i form af kaffe. Det er lige meget i undersøgelsen, om de er almindelige kaffedrikkere eller ej. Blodtryk og puls måles hvert 30. minut efter at have taget koffeinen i 2 timer. I alt tager testen 3 timer.

Ved hjælp af ultralyd vil sternocleidomastoideus, biceps brachii, interosseus dorsalis, quadriceps femoris, gastrocnemius og abductor hallucis blive målt i 120 sekunder (med videooptagelse) 10 minutter før og 45 minutter efter koffeinforbrug (6 mg pr. kg kropsvægt).

4.4 Tilbagetrækning og afbrydelse I overensstemmelse med Helsinki-erklæringen har en forsøgsperson til enhver tid ret til at trække sig fra undersøgelsen uden at angive grund. Forsøgspersoner, der trækkes tilbage af efterforskeren på grund af en uacceptabel uønsket hændelse, vil blive betegnet som en tilbagetrækning" og vil ikke blive erstattet. Under disse omstændigheder vil efterforskeren iværksætte passende opfølgende undersøgelser i overensstemmelse med accepterede standarder for medicinsk behandling, herunder udførelse af tests på tilbagetrækningstidspunktet. Forsøgspersoner, der trækker sig fra undersøgelsen af ​​en eller anden grund, vil ikke blive erstattet.

5 STATISTIK OG METODOLOGI 5.1. Statistisk analyseplan og beregning af prøvestørrelse

Metoder:

For en sammenligning af proportionerne af fascikulationer over og under knæet anvendes en Fishers eksakte test for en sammenligning af proportioner ved at bruge R-funktionen [16] fe.ssize fra R-pakken clinfun [17]. Efterforskerne skal foretage antagelser om følgende mængder:

• Signifikansniveau α. Efterforskerne satte α = 0,05.
• Forudsatte proportioner: I den første gruppe (fascikulationer over knæet) forventer man p1 ∈ {0,6, 0,55}.

Bemærk, at for værdier af p1 tæt på 0 varierer antallet af nødvendige patienter væsentligt for små ændringer i p1. Efterforskerne beregner prøvestørrelser for antagne gruppe 2-forhold (fascikulationer under knæet) af p2 ∈ {0,1, 0,15}.

• Power, sandsynligheden for at forkaste nulhypotesen med lige store proportioner i de to grupper, når den sande forskel er mindst som antaget. Efterforskerne beregner stikprøvestørrelser for effekt 1 - β ∈ {0,8, 0,9}.

Prøvestørrelse:

I tabel 1 giver efterforskerne stikprøvestørrelser for ovenstående antagelser.

Signifikansniveau α Effekt 1 - β p1 p2 n pr. gruppe for Fishers eksakte test 0,05 0,05 0,05 0,05 0,8 0,8 0,8 0,8 0,6 0,6 0,55 0,55 0,1 0,15 0,10 0,1 0,1 0,1 0,5 0,10 5 0,05 0,05 0,9 0,9 0,9 0,9 0,6 0,6 0,55 0,55 0,1 0,15 0,1 0,15 20 26 24 32 Samlet antal i undersøgelse til Fishers eksakte test 34 44 38 50 40 52 48 64

Tabel 1: Prøvestørrelser.

En prøvestørrelse på 26 i hver gruppe vil have 90 % kraft til at detektere en forskel mellem proportionerne p1 = 0,6 (fascikulationer over knæet) og p2 = 0,15 (fascikulationer under knæet) ved hjælp af en Fishers eksakte test med et tosidet signifikansniveau på 0,05 . Dette resulterer i en samlet stikprøvestørrelse på 52.

5.2. Håndtering af manglende data og frafald Antallet af fascikulationer kan ses igen, fordi ultralydsundersøgelserne optages som film og til enhver tid kan ses igen. Skulle data alligevel gå tabt, vil vedkommende blive spurgt, om vedkommende kan deltage igen en anden dag, eller om der vil blive rekrutteret nye deltagere.

Frafald afløses af rekruttering af nye fag. 6 LOVGIVNINGSASPEKTER OG SIKKERHED 6.1 Lokale bestemmelser / Helsinki-erklæringen Denne undersøgelse er udført i overensstemmelse med protokollen, den aktuelle version af Helsinki-erklæringen, ICH-GCP, HRA samt andre lokalt relevante lov- og regulatoriske krav.

6.2 (Alvorlige) Bivirkninger og meddelelse om sikkerheds- og beskyttelsesforanstaltninger En Bivirkning (AE) er enhver uheldig medicinsk hændelse hos en patient eller et klinisk forsøgsobjekt, som ikke nødvendigvis har en årsagssammenhæng med forsøgsproceduren. En AE kan derfor være ethvert ugunstigt eller utilsigtet fund, symptom eller sygdom, der er tidsmæssigt forbundet med en forsøgsprocedure, uanset om den er relateret til den eller ej.

A Serious Adverse Event (SAE) (ClinO, Art. 63) er enhver uønsket medicinsk hændelse, der

• resulterer i døden eller er livstruende,
• Kræver indlæggelse på hospital eller forlængelse af eksisterende indlæggelse,
• Resulterer i vedvarende eller betydelig invaliditet eller inhabilitet, eller
• Forårsager en medfødt anomali eller fødselsdefekt

Både investigator og sponsor-investigator foretager en kausalitetsvurdering af hændelsen til forsøgsinterventionen (se tabel nedenfor baseret på vilkårene givet i ICH E2A-retningslinjer). Enhver hændelse, der vurderes som mulig, sandsynlig eller bestemt relateret, klassificeres som relateret til forsøgsinterventionen.

Relationsbeskrivelse Absolut Tidsmæssig sammenhæng Forbedring efter dechallenge* Gentagelse efter genudfordring (eller andet bevis for lægemiddelårsag) Sandsynligvis Temporal relation Forbedring efter dechallenge Ingen anden årsag indlysende Mulig Temporal sammenhæng Anden årsag mulig Usandsynlig Enhver vurderingsbar reaktion, der ikke opfylder ovenstående betingelser Ikke relateret Årsag. forhold kan udelukkes

*Forbedring efter afvisning tages kun i betragtning, hvis det er relevant for reaktionen

Både Investigator og Sponsor-Investigator foretager en alvorlighedsvurdering af hændelsen som mild, moderat eller svær. Mild betyder, at komplikationen er tolerabel, moderat betyder, at den forstyrrer daglige aktiviteter, og alvorlig betyder, at den umuliggør daglige aktiviteter.

Indberetning af SAE'er (se ClinO, Art. 63) Alle SAE'er dokumenteres og rapporteres øjeblikkeligt (inden for højst 24 timer) til sponsor-investigatoren af ​​undersøgelsen.

Hvis det ikke kan udelukkes, at SAE, der forekommer i Schweiz, kan tilskrives den indgreb, der undersøges, rapporterer efterforskeren det til den etiske komité via BASEC inden for 15 dage.

Opfølgning af (alvorlige) bivirkninger Beskriv opfølgningsprocedurerne for deltagere, der afslutter undersøgelsen med rapporterede igangværende (S)AE'er indtil opløsning eller stabilisering.

Meddelelse om sikkerheds- og beskyttelsesforanstaltninger (se ClinO, Art 62, b) Hvis der skal træffes øjeblikkelige sikkerheds- og beskyttelsesforanstaltninger under gennemførelsen af ​​undersøgelsen, underretter investigator den etiske komité om disse foranstaltninger og om de omstændigheder, der nødvendiggør dem, inden for 7 dage.

6.3 (Periodisk) sikkerhedsrapportering En årlig sikkerhedsrapport (ASR) indsendes en gang om året til den lokale etiske komité af efterforskeren (ClinO, art. 43 Abs 1).

6.4 Ændringer Væsentlige ændringer af undersøgelsesopsætning og undersøgelsesorganisation, protokollen og relevante undersøgelsesdokumenter forelægges den etiske komité til godkendelse inden implementering. Under nødsituationer kan afvigelser fra protokollen for at beskytte menneskers rettigheder, sikkerhed og velvære fortsætte uden forudgående godkendelse fra den etiske komité. Sådanne afvigelser skal dokumenteres og rapporteres til den etiske komité hurtigst muligt.

Væsentlige ændringer er ændringer, der påvirker deltagernes sikkerhed, sundhed, rettigheder og forpligtelser, ændringer i protokollen, der påvirker undersøgelsens formål(er) eller det centrale forskningsemne, ændringer af undersøgelsessted(er) eller af undersøgelsesleder og sponsor (ClinO, Art. . 29).

En liste over væsentlige ændringer er også tilgængelig på www.swissethics.ch. En liste over alle ikke-væsentlige ændringer vil blive forelagt en gang om året til den kompetente EC sammen med ASR.

6.5 Meddelelse og rapportering ved afslutning, afbrydelse eller afbrydelse af undersøgelsen Ved regelmæssig undersøgelsesafslutning underrettes Den Etiske Komité via BASEC inden for 90 dage (ClinO, Art. 38).

Giv en erklæring om, at sponsor-investigatoren og enhver anden kompetent myndighed kan afslutte undersøgelsen før tid under visse omstændigheder, f.eks.

Sponsor-Investigator kan afslutte undersøgelsen før tid under visse omstændigheder, f.eks.

• Etiske bekymringer,
• Utilstrækkelig rekruttering af deltagere,
• Når deltagernes sikkerhed er tvivlsom eller i fare (f.eks. når benefit/risk-vurderingen ikke længere er positiv),
• Ændringer i accepteret klinisk praksis, der gør fortsættelse af undersøgelsen uklog, eller
• Tidlig bevis for skade eller fordel ved den eksperimentelle intervention

Ved for tidlig studieafslutning eller studieafbrydelse underrettes Den Etiske Komité via BASEC inden for 15 dage (ClinO, Art. 38).

6.6 Forsikring Ved studierelaterede skader eller skader yder institutionens ansvar (Spital Wetzikon) erstatning, bortset fra krav, der opstår som følge af tjenesteforsømmelse eller groft uagtsomhed.