Faszikulationen bei gesunden Erwachsenen nach Koffeinkonsum: eine Ultraschallstudie

Faszikulationen werden klinisch als spontane intermittierende Kontraktionen eines Muskelteils definiert [8]. Sie können auch mittels Elektromyographie beurteilt werden und werden als Ergebnis einer spontanen Depolarisation eines unteren Motoneurons klassifiziert, die zur synchronen Kontraktion aller Skelettmuskelfasern innerhalb einer einzelnen motorischen Einheit führt [9]. Bei der Ultraschalluntersuchung werden Faszikulationen als unwillkürliche Zuckungen kleiner Muskelteile mit einer Dauer von 0,2 bis 1,0 Sekunden klassifiziert [10]. Sie resultieren aus spontanen Entladungen motorischer Nerven, die Ätiologie und der Ursprungsort dieser Entladungen sind jedoch noch unklar und werden kontrovers diskutiert [11, 12]. Abhängig von den damit verbundenen Symptomen können sie ein Zeichen für eine Störung der unteren Motoneuronen sein. Sie sind ein Kennzeichen der Amyotrophen Lateralsklerose, einer neurodegenerativen Erkrankung, die obere Motoneuronen im Gehirn und untere Motoneuronen im Rückenmark betrifft, insbesondere wenn sie weit verbreitet sind [13, 14]. Faszikulationen können auch ein normales Phänomen sein, das fast jeder gelegentlich in seinem Leben oder bei gesunden Probanden nach dem Training häufiger erlebt hat [15]. Es wird kontrovers diskutiert, ob Faszikulationen oberhalb des Knies den Verdacht auf eine Störung erwecken, auch wenn keine anderen Anzeichen einer Erkrankung des unteren Motoneurons vorliegen. In einer aktuellen niederländischen Studie wurde die Prävalenz und Verteilung von Faszikulationen bei gesunden Erwachsenen mit Ultraschall untersucht und es konnte gezeigt werden, dass anstrengende körperliche Betätigung zu einer vorübergehenden Zunahme von Faszikulationen führt, bei gesunden Erwachsenen jedoch nur in der Unterschenkelmuskulatur [14]. Die Faszikulationen wurden jedoch nur 10 Sekunden und 30 Minuten nach dem Training untersucht. Es ist bekannt, dass die Beobachtungszeit für Faszikulationen 2 Minuten betragen sollte, um zu entscheiden, ob ein Muskel „faszikulationsfrei“ ist [15]. Ziel dieser Studie ist es zu untersuchen, ob nach Koffeinkonsum auch Faszikulationen in der Muskulatur auftreten und ob ein Unterschied zwischen der Arm- und Beinmuskulatur besteht.

3 STUDIENZIELE UND DESIGN 3.1 Hypothese und primäres Ziel Die Hypothese über den primären Endpunkt, den Vergleich zweier Anteile, kann durch einen exakten Fisher-Test überprüft werden.

Die Nullhypothese des primären Endpunkts besteht darin, dass es keinen Unterschied in den Anteilen der Faszikulationen unterhalb und oberhalb des Knies gibt.

Die Alternativhypothese des primären Endpunkts geht von einem Unterschied im Anteil der Faszikulationen unterhalb und oberhalb des Knies aus.

Sekundäres Ziel/Endpunkt:

Sekundäre Endpunkte der Studie vergleichen die Anteile von Faszikulationen zwischen zwei Altersgruppen (20–35 Jahre und 35–50 Jahre):

Die Hypothese der sekundären Endpunkte wird erneut durch einen exakten Fisher-Test überprüft.

Die Null- und Alternativhypothese der sekundären Endpunkte sind analog. 3.2 Primäre und sekundäre Endpunkte Der primäre Endpunkt ist die Erkennung von Faszikulationen in der Arm- und Beinmuskulatur nach Koffeinkonsum bei gesunden Erwachsenen (20–35 Jahre und 35–50 Jahre). 3.3 Studiendesign Monozentrische Querschnittsstudie. 3.4. Studienintervention Siehe 4.3 Studienverfahren 4 STUDIENBEVÖLKERUNG UND STUDIENVERFAHREN 4.1 Einschluss- und Ausschlusskriterien, Begründung der Studienpopulation Für die Studie wird eine Population von 26 Probanden pro Gruppe und insgesamt 52 Probanden rekrutiert.

Listen Sie die Einschlusskriterien für die Studie auf:

• Gesunde Probanden (männlich/weiblich)
• Alter 20-50 Jahre alt

Listen Sie die Studienausschlusskriterien auf:

• neurologische Symptome
• jede neurologische Erkrankung, einschließlich Neuropathien, Myopathien oder Radikulopathien in der persönlichen Vorgeschichte
• systemische Erkrankung einschließlich Vaskulitis in der persönlichen Vorgeschichte
• abnormaler Puls in der Arteria dorsalis pedis
• abnormale Kraft, Empfindung und Sehnenreflexe
• Muskelatrophie in den untersuchten Muskeln.

4.2 Rekrutierung, Screening und Verfahren zur Einwilligung nach Aufklärung Die Rekrutierung erfolgt innerhalb unseres sozialen Umfelds und unserer Patientenpopulation. Die Forscher fragen Freunde und Bekannte, ob sie an der Studie teilnehmen möchten. Finden die Ermittler auf diesem Weg nicht genügend Probanden, hängen die Ermittler einen Aushang an der Universität Zürich auf oder machen online Werbung. Die Probanden, die einer Teilnahme an der Studie zustimmen, werden in einem Gespräch über den genauen Ablauf der Studie informiert und können dann entscheiden, ob sie einer Teilnahme zustimmen. Erst wenn sie sich für die Teilnahme an der Studie entschieden haben, werden die Ein- und Ausschlusskriterien auf Basis einer genauen Anamnese abgefragt. Anschließend erfolgt eine neurologische Untersuchung (Empfindlichkeitstest, Untersuchung auf Parese, Hirnnervenstatus, Reflexe, Vibrationsempfinden, Steh- und Gangtests) sowie eine Blutdruck- und Pulsmessung.

4.3 Studienabläufe

Die geplante Gesamtstudiendauer inklusive Rekrutierungszeitraum beträgt 6 Monate. Die Rekrutierung und Intervention erfolgt über einen Zeitraum von 4 Monaten. Am Prüfungstag sollen die Probanden ausgeruht (nicht übermüdet) wirken und sich wohl fühlen. Zunächst werden Blutdruck und Puls gemessen. Die neurologische Untersuchung erfolgt im Rahmen der Klärung der Ein- und Ausschlusskriterien nach dem Anamnesegespräch (siehe 4.2). Die Probanden sollten mindestens 12 Stunden vor der Untersuchung weder Koffein und Alkohol noch Drogen oder Medikamente zu sich genommen haben. Sie sollten normal essen und trinken und nicht nüchtern sein. 10 Minuten vor der Einnahme von Koffein wird die Ultraschalluntersuchung der Muskulatur durchgeführt. Die Testperson liegt während dieses Vorgangs ruhig und entspannt, ohne ihre Muskulatur anzuspannen. Sie sollten während der beiden Ultraschalluntersuchungen nicht sprechen. Koffein wird in Form von Kaffee eingenommen. Dabei spielt es in der Studie keine Rolle, ob sie regelmäßige Kaffeetrinker sind oder nicht. Blutdruck und Puls werden alle 30 Minuten nach 2-stündiger Koffeineinnahme gemessen. Insgesamt dauert der Test 3 Stunden.

Mittels Ultraschall werden Brustocleidomastoideus, Bizeps brachii, Interosseus dorsalis, Quadrizeps femoris, Gastrocnemius und Abduktor hallucis 120 Sekunden lang (mit Videoaufzeichnung) 10 Minuten vor und 45 Minuten nach dem Koffeinkonsum (6 mg pro Kilogramm Körpergewicht) gemessen.

4.4 Rücktritt und Abbruch Gemäß der Deklaration von Helsinki hat ein Proband das Recht, jederzeit ohne Angabe von Gründen von der Studie zurückzutreten. Probanden, die vom Prüfer aufgrund eines inakzeptablen unerwünschten Ereignisses zurückgezogen werden, werden als „Rückzug“ bezeichnet und nicht ersetzt. Unter diesen Umständen wird der Prüfarzt die entsprechenden Folgeuntersuchungen gemäß den anerkannten Standards der medizinischen Versorgung einleiten, einschließlich der Durchführung von Tests zum Zeitpunkt des Entzugs. Probanden, die sich aus irgendeinem Grund von der Studie zurückziehen, werden nicht ersetzt.

5 STATISTIK UND METHODIK 5.1. Statistischer Analyseplan und Stichprobengrößenberechnung

Methoden:

Für einen Vergleich der Proportionen von Faszikulationen oberhalb und unterhalb des Knies wird ein exakter Fisher-Test zum Vergleich der Proportionen angewendet, wobei die R-Funktion [16] fe.ssize aus dem R-Paket clinfun [17] verwendet wird. Die Forscher müssen Annahmen über die folgenden Größen treffen:

• Signifikanzniveau α. Die Forscher setzten α = 0,05.
• Angenommene Proportionen: In der ersten Gruppe (Faszikulationen oberhalb des Knies) erwartet man p1 ∈ {0,6, 0,55}.

Beachten Sie, dass bei Werten von p1 nahe 0 die Anzahl der benötigten Patienten bei kleinen Änderungen von p1 erheblich variiert. Die Forscher berechnen Stichprobengrößen für angenommene Anteile der Gruppe 2 (Faszikulationen unterhalb des Knies) von p2 ∈ {0,1, 0,15}.

• Potenz, die Wahrscheinlichkeit, die Nullhypothese gleicher Anteile in den beiden Gruppen abzulehnen, wenn der wahre Unterschied mindestens den Annahmen entspricht. Die Forscher berechnen Stichprobengrößen für Potenz 1 – β ∈ {0,8, 0,9}.

Probengröße:

In Tabelle 1 geben die Forscher Stichprobengrößen für die oben genannten Annahmen an.

Signifikanzniveau α Potenz 1 – β p1 p2 n pro Gruppe für den exakten Fisher-Test 0,05 0,05 0,05 0,05 0,8 0,8 0,8 0,8 0,6 0,6 0,55 0,55 0,1 0,15 0,1 0,15 17 22 19 25 0,05 0,05 0. 05 0,05 0,9 0,9 0,9 0,9 0,6 0,6 0,55 0,55 0,1 0,15 0,1 0,15 20 26 24 32 Gesamtzahl in der Studie für den exakten Fisher-Test 34 44 38 50 40 52 48 64

Tabelle 1: Stichprobengrößen.

Eine Stichprobengröße von 26 in jeder Gruppe verfügt über eine 90-prozentige Aussagekraft, um einen Unterschied zwischen den Anteilen von p1 = 0,6 (Faszikulationen über dem Knie) und p2 = 0,15 (Faszikulationen unter dem Knie) unter Verwendung eines exakten Fisher-Tests mit einem zweiseitigen Signifikanzniveau von 0,05 zu erkennen . Daraus ergibt sich eine Gesamtstichprobengröße von 52.

5.2. Umgang mit fehlenden Daten und Aussetzern Die Anzahl der Faszikulationen ist wieder einsehbar, da die Ultraschalluntersuchungen als Film aufgezeichnet werden und jederzeit wieder eingesehen werden können. Sollten dennoch Daten verloren gehen, wird der betroffene Proband gefragt, ob er an einem anderen Tag erneut teilnehmen kann oder ob neue Teilnehmer rekrutiert werden.

Studienabbrecher werden durch die Rekrutierung neuer Studienfächer ersetzt. 6 REGULATORISCHE ASPEKTE UND SICHERHEIT 6.1 Lokale Vorschriften / Deklaration von Helsinki Diese Studie wird in Übereinstimmung mit dem Protokoll, der aktuellen Version der Deklaration von Helsinki, dem ICH-GCP, dem HRA sowie anderen lokal relevanten rechtlichen und regulatorischen Anforderungen durchgeführt.

6.2 (Schwerwiegende) unerwünschte Ereignisse und Benachrichtigung über Sicherheits- und Schutzmaßnahmen Ein unerwünschtes Ereignis (AE) ist jedes unerwünschte medizinische Ereignis bei einem Patienten oder einem klinischen Untersuchungsteilnehmer, das nicht unbedingt in einem kausalen Zusammenhang mit dem Prüfverfahren steht. Ein UE kann daher jeder ungünstige oder unbeabsichtigte Befund, jedes Symptom oder jede Krankheit sein, die zeitlich mit einem Prüfverfahren verbunden ist, unabhängig davon, ob es damit zusammenhängt oder nicht.

Ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SAE) (KlinV, Art. 63) ist jedes ungünstige medizinische Ereignis, das

• zum Tod führt oder lebensbedrohlich ist,
• Erfordert einen stationären Krankenhausaufenthalt oder die Verlängerung eines bestehenden Krankenhausaufenthalts,
• Führt zu einer dauerhaften oder erheblichen Behinderung oder Arbeitsunfähigkeit, oder
• Verursacht eine angeborene Anomalie oder einen Geburtsfehler

Sowohl der Prüfer als auch der Sponsor-Prüfer führen eine Kausalitätsbewertung des Ereignisses im Zusammenhang mit der Studienintervention durch (siehe Tabelle unten basierend auf den in den ICH E2A-Richtlinien angegebenen Begriffen). Jedes Ereignis, das als möglicherweise, wahrscheinlich oder definitiv zusammenhängend eingeschätzt wird, wird als mit der Studienintervention in Zusammenhang stehend eingestuft.

Beziehungsbeschreibung Definitiv Zeitlicher Zusammenhang Verbesserung nach Dechallenge* Wiederauftreten nach Rechallenge (oder anderer Nachweis der Medikamentenursache) Wahrscheinlich Zeitlicher Zusammenhang Verbesserung nach Dechallenge Keine andere Ursache erkennbar Möglicherweise Zeitlicher Zusammenhang Andere Ursache möglich Unwahrscheinlich Jede bewertbare Reaktion, die die oben genannten Bedingungen nicht erfüllt. Nicht zusammenhängend Kausal Eine Beziehung kann ausgeschlossen werden

*Verbesserungen nach Dechallenge werden nur dann berücksichtigt, wenn sie auf die Reaktion anwendbar sind

Sowohl der Prüfer als auch der Sponsor-Prüfer bewerten den Schweregrad des Ereignisses als leicht, mittelschwer oder schwer. „Leicht“ bedeutet, dass die Komplikation erträglich ist, „mäßig“ bedeutet, dass sie die täglichen Aktivitäten beeinträchtigt und „schwer“ bedeutet, dass sie die täglichen Aktivitäten unmöglich macht.

Meldung von SUEs (siehe KlinV, Art. 63) Alle SAEs werden dokumentiert und unverzüglich (innerhalb von maximal 24 Stunden) dem Sponsor-Prüfer der Studie gemeldet.

Kann nicht ausgeschlossen werden, dass das in der Schweiz auftretende SUE auf den untersuchten Eingriff zurückzuführen ist, meldet der Untersucher dies innerhalb von 15 Tagen via BASEC der Ethikkommission.

Nachverfolgung von (schwerwiegenden) unerwünschten Ereignissen Beschreiben Sie die Nachverfolgungsverfahren von Teilnehmern, die die Studie mit gemeldeten anhaltenden (S)UEs abbrechen, bis sie abgeklungen sind oder sich stabilisiert haben.

Meldung von Sicherheits- und Schutzmassnahmen (vgl. KlinV, Art. 62, b) Müssen während der Durchführung der Studie unmittelbare Sicherheits- und Schutzmassnahmen getroffen werden, meldet der Prüfer der Ethikkommission diese Massnahmen und die Umstände, die sie erforderlich machen, innerhalb von 24 Stunden 7 Tage.

6.3 (Periodische) Sicherheitsberichterstattung Ein jährlicher Sicherheitsbericht (ASR) wird einmal jährlich vom Prüfarzt an die lokale Ethikkommission übermittelt (KlinV, Art. 43 Abs 1).

6.4 Änderungen Wesentliche Änderungen am Studienaufbau und der Studienorganisation, am Protokoll und relevanten Studienunterlagen werden vor der Umsetzung der Ethikkommission zur Genehmigung vorgelegt. Unter Notfallbedingungen können Abweichungen vom Protokoll zum Schutz der Rechte, der Sicherheit und des Wohlergehens menschlicher Subjekte ohne vorherige Genehmigung der Ethikkommission erfolgen. Solche Abweichungen sind zu dokumentieren und der Ethikkommission schnellstmöglich zu melden.

Wesentliche Änderungen sind Änderungen, die die Sicherheit, Gesundheit, Rechte und Pflichten der Teilnehmer betreffen, Änderungen im Protokoll, die sich auf Studienziele oder zentrale Forschungsthemen auswirken, Änderungen des Studienorts bzw. der Studienleiter und Sponsoren (KlinV, Art . 29).

Eine Liste der wesentlichen Änderungen ist auch auf www.swissethics.ch verfügbar. Eine Liste aller nicht wesentlichen Änderungen wird einmal jährlich zusammen mit dem ASR an das zuständige EC übermittelt.

6.5 Benachrichtigung und Berichterstattung bei Abschluss, Abbruch oder Unterbrechung der Studie Bei regulärem Studienabschluss wird die Ethikkommission innerhalb von 90 Tagen über BASEC benachrichtigt (KlinV, Art. 38).

Geben Sie eine Erklärung ab, dass der Sponsor-Prüfer und jede andere zuständige Behörde die Studie unter bestimmten Umständen vorzeitig beenden kann, z. B.:

Der Sponsor-Prüfer kann die Studie unter bestimmten Umständen vorzeitig beenden, z. B.

• Ethische Bedenken,
• Unzureichende Teilnehmerrekrutierung,
• Wenn die Sicherheit der Teilnehmer zweifelhaft oder gefährdet ist (z. B. wenn die Nutzen-Risiko-Bewertung nicht mehr positiv ausfällt),
• Änderungen in der anerkannten klinischen Praxis, die eine Fortsetzung der Studie unklug machen, oder
• Frühe Hinweise auf Schaden oder Nutzen der experimentellen Intervention

Bei vorzeitigem Studienabbruch oder Studienabbruch wird die Ethikkommission innerhalb von 15 Tagen via BASEC benachrichtigt (KlinV, Art. 38).

6.6 Versicherung Bei studienbedingten Schäden oder Verletzungen leistet die Haftung der Institution (Spital Wetzikon) Ersatz, mit Ausnahme von Ansprüchen, die auf Fehlverhalten oder grober Fahrlässigkeit beruhen.