Fascikulationer hos friska vuxna efter konsumtion av koffein: en ultraljudsstudie

Fascikulationer definieras kliniskt som spontana intermittenta sammandragningar av en del av musklerna [8]. De kan också bedömas med elektromyografi och klassificeras som ett resultat av spontan depolarisering av en lägre motorneuron som leder till synkron sammandragning av alla skelettmuskelfibrer inom en enda motorenhet [9]. Vid ultraljudsundersökning klassificeras fascikulationer som ofrivilliga ryckningar i små delar av muskeln som varar i 0,2 - 1,0 sekunder [10]. De härrör från spontana urladdningar av motoriska nerver, men etiologin och ursprungsplatsen för dessa urladdningar är fortfarande osäker och diskuteras kontroversiellt [11, 12]. Beroende på de associerade symtomen kan de vara ett tecken på störning av nedre motorneuron. De är ett kännetecken för amyotrofisk lateralskleros, en neurodegenerativ sjukdom som påverkar övre motorneuroner i hjärnan och nedre motorneuroner i ryggmärgen, särskilt när de är utbredda [13, 14]. Fascikulationer kan också vara ett normalt fenomen som nästan alla har upplevt ibland i sitt liv eller oftare hos friska försökspersoner efter träning [15]. Det diskuteras kontroversiellt om fascikulationer ovanför knäet ska ge upphov till misstanke om en störning även om det inte finns några andra tecken på nedre motorneuronaffektion. I en nyligen genomförd holländsk studie utvärderades förekomsten och fördelningen av fascikulationer hos friska vuxna med ultraljud och det kunde visas att ansträngande fysisk träning orsakar en tillfällig ökning av fascikulationer men endast i underbensmusklerna hos friska vuxna [14]. Emellertid screenades fascikulationerna endast i 10 sekunder 30 minuter efter träning. Det är välkänt att observationstiden för fascikulationer bör vara 2 minuter för att avgöra om en muskel är "fascikulationsfri" [15]. Syftet med denna studie är att undersöka om fascikulationer även förekommer i muskler efter koffeinkonsumtion och om det finns en skillnad mellan musklerna i armar och ben.

3 STUDIENS MÅL OCH DESIGN 3.1 Hypotes och primärt mål Hypotesen om den primära endpointen, jämförelsen av två proportioner, kan undersökas med ett Fisher exakt test.

Nollhypotesen för den primära endpointen är att det inte finns någon skillnad i proportionerna av fascikulationer under och ovanför knät.

Den alternativa hypotesen om det primära effektmåttet anger en skillnad i proportionerna av fascikulationer under och över knät.

Sekundärt mål/slutpunkt:

Sekundära effektmått för studien jämför proportionerna av fascikulationer mellan två åldersgrupper (20-35 år och 35-50 år):

Hypotesen om de sekundära effektmåtten undersöks igen med ett Fisher exakt test.

Noll- och alternativhypotesen för de sekundära ändpunkterna är analoga. 3.2 Primära och sekundära effektmått Det primära effektmåttet är att upptäcka fascikulationer i musklerna i armar och ben efter intag av koffein hos friska vuxna (20-35 år och 35-50 år) 3.3 Studiedesign Monocentrisk tvärsnittsstudie. 3.4. Studieintervention Se 4.3 Studieprocedurer 4 STUDIEPOPULATION OCH STUDIEPROCEDURER 4.1 Inklusions- och uteslutningskriterier, motivering av studiepopulationen En population på 26 försökspersoner per grupp och totalt 52 försökspersoner kommer att rekryteras för studien.

Lista inkluderingskriterierna för studien:

• Friska ämnen (man/kvinna)
• Ålder 20-50 år

Ange uteslutningskriterierna för studien:

• neurologiska symtom
• någon neurologisk sjukdom inklusive neuropatier, myopatier eller radikulopatier i personlig historia
• systemisk sjukdom inklusive vaskulit i personlig historia
• onormal puls i arteria dorsalis pedis
• onormal styrka, känsel och senreflexer
• muskelatrofi i de studerade musklerna.

4.2 Rekrytering, screening och informerat samtycke Rekrytering kommer att ske inom vår umgängeskrets och patientpopulation. Utredarna frågar vänner och bekanta om de vill delta i studien. Om utredarna inte hittar tillräckligt med försökspersoner på det här sättet kommer utredarna att sätta upp ett meddelande på universitetet i Zürich eller annonsera online. De försökspersoner som tackar ja till att delta i studien kommer att informeras om studiens exakta förlopp i ett samtal och kan sedan ta ställning till om de samtycker till att delta. Först när de har bestämt sig för att delta i studien ifrågasätts inklusions- och exkluderingskriterierna utifrån en exakt anamnes. Därefter följer en neurologisk undersökning (känslighetstest, undersökning för pares, kranialnervstatus, reflexer, vibrationskänsla, stå- och gångprov) samt mätning av blodtryck och puls.

4.3 Studieförfaranden

Den planerade totala studietiden, inklusive rekryteringsperioden, kommer att vara 6 månader. Rekryteringen och interventionen kommer att ske under 4 månader. På tentamensdagen ska försökspersonerna verka utvilade (inte övertrötta) och må bra. Först mäts blodtrycket och pulsen. Den neurologiska undersökningen görs under klargörandet av inklusions- och uteslutningskriterierna efter anamnesintervjun (se 4.2). Försökspersonerna ska ha tagit minst 12 timmar före undersökningen inget koffein och alkohol samt droger eller mediciner. De ska äta och dricka normalt och ska inte vara nyktra. 10 minuter innan du tar koffein görs ultraljudsundersökningen av musklerna. Testpersonen ligger ner under denna procedur samtidigt som den är lugn och avslappnad utan att spänna musklerna. De ska inte prata under båda ultraljudsundersökningarna. Koffein tas i form av kaffe. Det spelar ingen roll i studien om de är vanliga kaffedrickare eller inte. Blodtryck och puls mäts var 30:e minut efter att ha tagit koffeinet i 2 timmar. Totalt tar testet 3 timmar.

Med hjälp av ultraljud kommer sternocleidomastoideus, biceps brachii, interosseus dorsalis, quadriceps femoris, gastrocnemius och abductor hallucis att mätas i 120 sekunder (med videoinspelning) 10 minuter före och 45 minuter efter koffeinkonsumtion (6 mg per kilogram kroppsvikt).

4.4 Återkallande och avbrytande I enlighet med Helsingforsdeklarationen har en försöksperson rätt att när som helst dra sig ur studien utan att ange skäl. Försökspersoner som dras tillbaka av utredaren på grund av en oacceptabel biverkning kommer att kallas ett tillbakadragande" och kommer inte att ersättas. Under dessa omständigheter kommer utredaren att inleda lämpliga uppföljningsundersökningar i enlighet med accepterade standarder för medicinsk vård, inklusive utförande av tester vid tidpunkten för tillbakadragandet. Försökspersoner som drar sig ur studien av någon anledning kommer inte att ersättas.

5 STATISTIK OCH METODOLOGI 5.1. Statistisk analysplan och provstorleksberäkning

Metoder:

För en jämförelse av proportionerna av fascikulationer över och under knäet tillämpas ett Fishers exakta test för en jämförelse av proportioner, med hjälp av R-funktionen [16] fe.ssize från R-paketet clinfun [17]. Utredarna måste göra antaganden om följande kvantiteter:

• Signifikansnivå α. Utredarna satte α = 0,05.
• Antagna proportioner: I den första gruppen (fascikulationer ovanför knäet) förväntar man sig p1 ∈ {0,6, 0,55}.

Observera att för värden på p1 nära 0 varierar antalet patienter som behövs avsevärt för små förändringar i p1. Utredarna beräknar provstorlekar för antagna grupp 2-proportioner (fascikulationer under knäet) av p2 ∈ {0,1, 0,15}.

• Makt, sannolikheten att förkasta nollhypotesen med lika proportioner i de två grupperna när den sanna skillnaden är minst den antagna. Utredarna beräknar provstorlekar för effekt 1 - β ∈ {0,8, 0,9}.

Provstorlek:

I tabell 1 ger utredarna urvalsstorlekar för ovanstående antaganden.

Signifikansnivå α Effekt 1 - β p1 p2 n per grupp för Fishers exakta test 0,05 0,05 0,05 0,05 0,8 0,8 0,8 0,8 0,6 0,6 0,55 0,55 0,1 0,15 0,10 5 0,10 5 0,10 5 0,05 0,05 0,9 0,9 0,9 0,9 0,6 0,6 0,55 0,55 0,1 0,15 0,1 0,15 20 26 24 32 Totalt antal i studien för Fishers exakta test 34 44 38 50 40 52 48 64

Tabell 1: Provstorlekar.

En provstorlek på 26 i varje grupp kommer att ha 90 % kraft att upptäcka en skillnad mellan proportionerna p1 = 0,6 (fascikulationer över knäet) och p2 = 0,15 (fascikulationer under knäet) med ett Fishers exakta test med en dubbelsidig signifikansnivå på 0,05 . Detta resulterar i en total urvalsstorlek på 52.

5.2. Hantering av saknade data och avhopp Antalet fascikulationer kan ses igen, eftersom ultraljudsundersökningarna spelas in som en film och kan ses igen när som helst. Om uppgifter ändå skulle gå förlorade kommer den berörda personen att tillfrågas om han kan delta igen en annan dag eller om nya deltagare kommer att rekryteras.

Avhoppen ersätts av rekrytering av nya ämnen. 6 REGLERINGSASPEKTER OCH SÄKERHET 6.1 Lokala föreskrifter / Helsingforsdeklaration Denna studie är utförd i enlighet med protokollet, den aktuella versionen av Helsingforsdeklarationen, ICH-GCP, HRA samt andra lokalt relevanta lagar och regulatoriska krav.

6.2 (Allvarliga) biverkningar och meddelande om säkerhets- och skyddsåtgärder En biverkning (AE) är varje ogynnsam medicinsk händelse hos en patient eller en klinisk undersökningsperson som inte nödvändigtvis har ett orsakssamband med prövningsproceduren. En AE kan därför vara vilket som helst ogynnsamt eller oavsiktligt fynd, symtom eller sjukdom som är tidsmässigt förknippad med ett försöksprocedur, oavsett om det är relaterat till det eller inte.

En allvarlig biverkning (SAE) (ClinO, Art. 63) är någon ogynnsam medicinsk händelse som

• leder till döden eller är livshotande,
• Kräver inläggning på sjukhus eller förlängning av befintlig sjukhusvistelse,
• Resulterar i bestående eller betydande funktionshinder eller oförmåga, eller
• Orsakar en medfödd anomali eller fosterskada

Både utredare och sponsor-utredare gör en kausalitetsbedömning av händelsen till försöksinterventionen (se tabellen nedan baserat på villkoren i ICH E2A-riktlinjerna). Varje händelse som bedöms vara möjlig, sannolikt eller definitivt relaterad klassificeras som relaterad till försöksinterventionen.

Relation Beskrivning Definitivt Tidsmässigt samband Förbättring efter provtagning* Återfall efter återutmaning (eller annat bevis på drogorsak) Troligtvis Temporärt samband Förbättring efter utmaning Ingen annan orsak uppenbar Eventuellt Temporärt samband Annan orsak möjlig Osannolik Alla bedömbara reaktioner som inte uppfyller ovanstående villkor Ej relaterat Orsakssamband förhållande kan uteslutas

*Förbättring efter avstängning beaktas endast om det är tillämpligt på reaktionen

Både utredare och sponsor-utredare gör en svårighetsbedömning av händelsen som mild, måttlig eller svår. Mild betyder att komplikationen är acceptabel, måttlig betyder att den stör dagliga aktiviteter och allvarlig betyder att den omöjliggör dagliga aktiviteter.

Rapportering av SAE (se ClinO, Art. 63) Alla SAE dokumenteras och rapporteras omedelbart (inom högst 24 timmar) till sponsor-utredaren av studien.

Om det inte kan uteslutas att SAE som inträffar i Schweiz kan hänföras till det ingripande som undersöks, rapporterar utredaren det till etikkommittén via BASEC inom 15 dagar.

Uppföljning av (allvarliga) biverkningar Beskriv uppföljningsprocedurerna för deltagare som avslutar studien med rapporterade pågående (S)AE tills upplösning eller stabilisering.

Meddelande om säkerhets- och skyddsåtgärder (se ClinO, Art 62, b) Om omedelbara säkerhets- och skyddsåtgärder måste vidtas under genomförandet av studien, underrättar utredaren den etiska kommittén om dessa åtgärder, och om de omständigheter som gör det nödvändigt, inom 7 dagar.

6.3 (Periodisk) säkerhetsrapportering En årlig säkerhetsrapport (ASR) lämnas en gång per år till den lokala etiska kommittén av utredaren (ClinO, art. 43 Abs 1).

6.4 Ändringar Väsentliga ändringar av studieupplägget och studieorganisationen, protokollet och relevanta studiedokument överlämnas till Etikkommittén för godkännande innan implementering. Under nödsituationer kan avvikelser från protokollet för att skydda människors rättigheter, säkerhet och välbefinnande ske utan föregående godkännande av etikkommittén. Sådana avvikelser ska dokumenteras och rapporteras till Etikkommittén så snart som möjligt.

Väsentliga ändringar är ändringar som påverkar säkerheten, hälsan, rättigheterna och skyldigheterna för deltagare, ändringar i protokollet som påverkar studiens mål eller centrala forskningsämne, förändringar av studieplats(er) eller av studieledare och sponsor (ClinO, Art. . 29).

En lista över väsentliga ändringar finns också på www.swissethics.ch. En förteckning över alla icke väsentliga ändringar kommer att lämnas in en gång om året till den behöriga EG tillsammans med ASR.

6.5 Meddelande och rapportering vid avslutad, avbrytande eller avbrott av studien Vid regelbunden studie avslutad underrättas Etikkommittén via BASEC inom 90 dagar (ClinO, Art. 38).

Ge ett uttalande om att sponsor-utredaren och någon annan behörig myndighet kan avsluta studien i förtid under vissa omständigheter, t.ex.

Sponsor-utredaren kan avbryta studien i förtid under vissa omständigheter, t.ex.

• Etiska problem,
• Otillräcklig rekrytering av deltagare,
• När deltagarnas säkerhet är tveksam eller i fara (t.ex. när nytta-riskbedömningen inte längre är positiv),
• Förändringar i accepterad klinisk praxis som gör att fortsättningen av studien är oklok, eller
• Tidiga bevis på skada eller nytta av den experimentella interventionen

Vid förtida studieavbrott eller studieavbrott meddelas etikkommittén via BASEC inom 15 dagar (ClinO, art. 38).

6.6 Försäkring Vid studierelaterade skador eller skador ger institutionens ansvar (Spital Wetzikon) ersättning, förutom anspråk som uppstår på grund av tjänstefel eller grov vårdslöshet.