Fascikulasjoner hos friske voksne etter inntak av koffein: en ultralydstudie

Fasikulasjoner er klinisk definert som spontane intermitterende sammentrekninger av en del av musklene [8]. De kan også vurderes med elektromyografi og klassifiseres som et resultat av spontan depolarisering av et lavere motorneuron som fører til synkron sammentrekning av alle skjelettmuskelfibrene i en enkelt motorenhet [9]. Ved ultralydundersøkelse klassifiseres fascikulasjoner som ufrivillige rykninger i små deler av muskelen, som varer i 0,2 - 1,0 sekunder [10]. De er et resultat av spontane utladninger av motoriske nerver, men etiologien og opprinnelsesstedet for disse utladningene er fortsatt usikre og er kontroversielt diskutert [11, 12]. Avhengig av de tilknyttede symptomene kan de være et tegn på lidelse i nedre motornevron. De er et kjennetegn på amyotrofisk lateral sklerose, en nevrodegenerativ sykdom som påvirker øvre motoriske nevroner i hjernen og nedre motoriske nevroner i ryggmargen, spesielt når de er utbredt [13, 14]. Fasikulasjoner kan også være et normalt fenomen som nesten alle har opplevd av og til i livet eller oftere hos friske forsøkspersoner etter trening [15]. Det er kontroversielt diskutert om fascikulasjoner over kneet skal vekke mistanke om en lidelse selv om det ikke er andre tegn på nedre motorneuronaffeksjon. I en fersk nederlandsk studie ble prevalensen og distribusjonen av fascikulasjoner hos friske voksne vurdert med ultralyd, og det kunne vises at anstrengende fysisk trening forårsaker en midlertidig økning i fascikulasjoner, men bare i underbensmuskler hos friske voksne [14]. Imidlertid ble fascikulasjonene screenet bare i 10 sekunder 30 minutter etter trening. Det er velkjent at observasjonstiden for fascikulasjoner bør være 2 minutter for å avgjøre om en muskel er "fasikulasjonsfri" [15]. Målet med denne studien er å undersøke om det også oppstår fascikulasjoner i muskler etter koffeinforbruk og om det er forskjell på musklene i armer og ben.

3 STUDIEMÅL OG DESIGN 3.1 Hypotese og primærmål Hypotesen om det primære endepunktet, sammenligningen av to proporsjoner, kan undersøkes med en Fisher eksakt test.

Nullhypotesen til det primære endepunktet er at det ikke er noen forskjell i proporsjonene av fascikulasjoner under og over kneet.

Den alternative hypotesen om det primære endepunktet angir en forskjell i proporsjonene av fascikulasjoner under og over kneet.

Sekundært mål/endepunkt:

Sekundære endepunkter av studien sammenligner proporsjonene av fascikulasjoner mellom to aldersgrupper (20-35 år og 35-50 år):

Hypotesen om de sekundære endepunktene undersøkes igjen med en Fisher eksakt test.

Null- og alternativhypotesen for de sekundære endepunktene er analoge. 3.2 Primære og sekundære endepunkter Det primære endepunktet er påvisning av fascikulasjoner i musklene i armer og ben etter inntak av koffein hos friske voksne (20-35 år og 35-50 år) 3.3 Studiedesign Monosentrisk tverrsnittsstudie. 3.4. Studieintervensjon Se 4.3 Studieprosedyrer 4 STUDIEPOPULASJON OG STUDIEPROSEDYRER 4.1 Inklusjons- og eksklusjonskriterier, begrunnelse for studiepopulasjon En populasjon på 26 forsøkspersoner per gruppe og totalt 52 forsøkspersoner vil bli rekruttert til studien.

List opp studiens inklusjonskriterier:

• Friske fag (mann/kvinnelig)
• Alder 20-50 år

List opp studieeksklusjonskriteriene:

• nevrologiske symptomer
• enhver nevrologisk sykdom inkludert nevropatier, myopatier eller radikulopatier i personlig historie
• systemisk sykdom inkludert vaskulitt i personlig historie
• unormal puls i arteria dorsalis pedis
• unormal styrke, følelse og senereflekser
• muskelatrofi i de undersøkte musklene.

4.2 Rekruttering, screening og informert samtykkeprosedyre Rekruttering vil skje innenfor vår omgangskrets og pasientpopulasjon. Etterforskerne spør venner og bekjente om de har lyst til å delta i studien. Hvis etterforskerne ikke finner nok testpersoner på denne måten, vil etterforskerne legge ut et oppslag ved Universitetet i Zürich eller annonsere på nettet. Forsøkspersonene som sier ja til å delta i studien vil bli informert om det eksakte studieforløpet i en samtale og kan deretter ta stilling til om de takker ja til å delta. Først når de har bestemt seg for å delta i studien, spørres inklusjons- og eksklusjonskriteriene på grunnlag av en presis anamnese. Deretter følger en nevrologisk undersøkelse (sensitivitetstest, undersøkelse for parese, kranienervestatus, reflekser, vibrasjonsfølelse, stå- og gangprøver) samt måling av blodtrykk og puls.

4.3 Studieprosedyrer

Planlagt samlet studietid, inkludert rekrutteringsperiode, vil være 6 måneder. Rekrutteringen og intervensjonen vil foregå over 4 måneder. På eksamensdagen skal forsøkspersonene fremstå uthvilte (ikke overtrøtte) og ha det bra. Først måles blodtrykket og pulsen. Den nevrologiske undersøkelsen gjennomføres under avklaringen av inklusjons- og eksklusjonskriteriene etter anamneseintervjuet (se 4.2). Forsøkspersonene skal ha tatt minst 12 timer før undersøkelsen ingen koffein og alkohol samt rusmidler eller medisiner. De skal spise og drikke normalt og skal ikke være edru. 10 minutter før du tar koffein, utføres ultralydundersøkelsen av musklene. Testpersonen ligger nede under denne prosedyren mens han er rolig og avslappet uten å spenne musklene. De skal ikke snakke under begge ultralydundersøkelsene. Koffein tas i form av kaffe. Det spiller ingen rolle i studien om de er vanlige kaffedrikkere eller ikke. Blodtrykk og puls måles hvert 30. minutt etter at du har tatt koffeinet i 2 timer. Totalt tar testen 3 timer.

Ved hjelp av ultralyd vil sternocleidomastoideus, biceps brachii, interosseus dorsalis, quadriceps femoris, gastrocnemius og abductor hallucis bli målt i 120 sekunder (med videoopptak) 10 minutter før og 45 minutter etter koffeinforbruk (6 mg per kilo kroppsvekt).

4.4 Tilbaketrekking og seponering I henhold til Helsinki-erklæringen har en forsøksperson rett til å trekke seg fra studien når som helst uten å oppgi grunn. Forsøkspersoner som trekkes tilbake av etterforskeren på grunn av en uakseptabel uønsket hendelse vil bli betegnet som en tilbaketrekning" og vil ikke bli erstattet. Under disse omstendighetene vil etterforskeren iverksette passende oppfølgingsundersøkelser i samsvar med aksepterte standarder for medisinsk behandling, inkludert utførelse av tester på tidspunktet for tilbaketrekking. Forsøkspersoner som trekker seg fra studien av en eller annen grunn vil ikke bli erstattet.

5 STATISTIKK OG METODOLOGI 5.1. Statistisk analyseplan og prøvestørrelsesberegning

Metoder:

For en sammenligning av proporsjoner av fascikulasjoner over og under kneet brukes en Fishers eksakte test for sammenligning av proporsjoner, ved å bruke R-funksjonen [16] fe.ssize fra R-pakken clinfun [17]. Etterforskerne må gjøre antagelser om følgende mengder:

• Signifikansnivå α. Etterforskerne satte α = 0,05.
• Antatte proporsjoner: I den første gruppen (fasikulasjoner over kneet) forventer man p1 ∈ {0,6, 0,55}.

Merk at for verdier på p1 nær 0 varierer antallet pasienter som trengs betydelig for små endringer i p1. Etterforskerne beregner prøvestørrelser for antatte gruppe 2-proporsjoner (fascikulasjoner under kneet) av p2 ∈ {0,1, 0,15}.

• Makt, sannsynligheten for å forkaste nullhypotesen med like proporsjoner i de to gruppene når den sanne forskjellen er minst som antatt. Etterforskerne beregner prøvestørrelser for potens 1 - β ∈ {0.8, 0.9}.

Eksempelstørrelse:

I tabell 1 gir etterforskerne utvalgsstørrelser for antakelsene ovenfor.

Signifikansnivå α Power 1 - β p1 p2 n per gruppe for Fishers eksakte test 0,05 0,05 0,05 0,05 0,8 0,8 0,8 0,8 0,6 0,6 0,55 0,55 0,1 0,15 0,10 0,15 0,10 5 0,10 5 0,05 0,05 0,9 0,9 0,9 0,9 0,6 0,6 0,55 0,55 0,1 0,15 0,1 0,15 20 26 24 32 Totalt antall i studie for Fishers eksakte test 34 44 38 50 40 52 48 64

Tabell 1: Prøvestørrelser.

En prøvestørrelse på 26 i hver gruppe vil ha 90 % kraft til å oppdage en forskjell mellom proporsjoner på p1 = 0,6 (fascikulasjoner over kneet) og p2 = 0,15 (fascikulasjoner under kneet) ved å bruke en Fishers eksakte test med et tosidig signifikansnivå på 0,05 . Dette resulterer i en total prøvestørrelse på 52.

5.2. Håndtering av manglende data og frafall Antall fascikulasjoner kan sees på nytt, fordi ultralydundersøkelsene tas opp som film og kan ses på nytt når som helst. Dersom data likevel skulle gå tapt, vil den aktuelle forsøkspersonen bli spurt om han kan delta igjen en annen dag eller om det skal rekrutteres nye deltakere.

Frafall erstattes med rekruttering av nye fag. 6 REGULERINGSASPEKTER OG SIKKERHET 6.1 Lokale forskrifter / Helsinki-erklæringen Denne studien er utført i samsvar med protokollen, gjeldende versjon av Helsinki-erklæringen, ICH-GCP, HRA samt andre lokalt relevante juridiske og regulatoriske krav.

6.2 (Alvorlige) bivirkninger og varsling av sikkerhets- og beskyttelsestiltak En uønsket hendelse (AE) er enhver uheldig medisinsk hendelse hos en pasient eller et klinisk undersøkelsesobjekt som ikke nødvendigvis har en årsakssammenheng med prøveprosedyren. En AE kan derfor være et hvilket som helst ugunstig eller utilsiktet funn, symptom eller sykdom som er tidsmessig assosiert med en prøveprosedyre, enten relatert til den eller ikke.

En alvorlig bivirkning (SAE) (ClinO, Art. 63) er enhver uheldig medisinsk hendelse som

• resulterer i døden eller er livstruende,
• Krever innleggelse på sykehus eller forlengelse av eksisterende sykehusinnleggelse,
• Resulterer i vedvarende eller betydelig funksjonshemming eller inhabilitet, eller
• Forårsaker en medfødt anomali eller fødselsdefekt

Både etterforsker og sponsor-etterforsker foretar en kausalitetsvurdering av hendelsen til prøveintervensjonen (se tabellen nedenfor basert på vilkårene gitt i ICH E2A-retningslinjene). Enhver hendelse som vurderes som mulig, sannsynlig eller definitivt relatert, klassifiseres som relatert til forsøksintervensjonen.

Relasjonsbeskrivelse Definitivt Tidsmessig forhold Forbedring etter dechallenge* Gjentakelse etter gjenutfordring (eller annet bevis på medikamentårsak) Sannsynligvis Temporal sammenheng Forbedring etter dechallenge Ingen annen årsak åpenbar Muligens Temporal sammenheng Annen årsak mulig Usannsynlig Enhver vurderingsbar reaksjon som ikke oppfyller vilkårene ovenfor Ikke relatert Årsak. forhold kan utelukkes

*Forbedring etter dechallenge bare tatt i betraktning, hvis relevant for reaksjon

Både etterforsker og sponsor-etterforsker gjør en alvorlighetsvurdering av hendelsen som mild, moderat eller alvorlig. Mild betyr at komplikasjonen er tolerabel, moderat betyr at den forstyrrer daglige aktiviteter og alvorlig betyr at den umuliggjør daglige aktiviteter.

Rapportering av SAE (se ClinO, Art. 63) Alle SAE-er dokumenteres og rapporteres umiddelbart (innen maksimalt 24 timer) til sponsor-etterforskeren av studien.

Hvis det ikke kan utelukkes at SAE som oppstår i Sveits kan tilskrives intervensjonen som undersøkes, rapporterer etterforskeren det til Etikkkomiteen via BASEC innen 15 dager.

Oppfølging av (alvorlige) uønskede hendelser Beskriv oppfølgingsprosedyrene for deltakere som avslutter studien med rapporterte pågående (S)AE-er inntil oppløsning eller stabilisering.

Melding om sikkerhets- og vernetiltak (se ClinO, Art 62, b) Hvis det må iverksettes umiddelbare sikkerhets- og vernetiltak under gjennomføringen av studien, varsler utrederen Etikkkomiteen om disse tiltakene, og om omstendighetene som gjør det nødvendig, innen 7 dager.

6.3 (Periodisk) sikkerhetsrapportering En årlig sikkerhetsrapport (ASR) sendes en gang i året til den lokale etiske komiteen av etterforskeren (ClinO, art. 43 Abs 1).

6.4 Endringer Vesentlige endringer i studieoppsettet og studieorganiseringen, protokollen og relevante studiedokumenter forelegges Etikkkomiteen for godkjenning før implementering. I nødstilfeller kan avvik fra protokollen for å beskytte rettighetene, sikkerheten og velværet til mennesker fortsette uten forhåndsgodkjenning fra Etikkkomiteen. Slike avvik skal dokumenteres og rapporteres til Etikkkomiteen så snart som mulig.

Vesentlige endringer er endringer som påvirker deltakernes sikkerhet, helse, rettigheter og plikter, endringer i protokollen som påvirker studiemål(er) eller sentralt forskningstema, endringer av studiested(er) eller av studieleder og sponsor (ClinO, Art. . 29).

En liste over vesentlige endringer er også tilgjengelig på www.swissethics.ch. En liste over alle ikke-vesentlige endringer vil bli sendt inn en gang i året til den kompetente EC sammen med ASR.

6.5 Varsling og rapportering ved fullføring, avslutning eller avbrudd av studiet Ved vanlig studiegjennomføring varsles Etikkkomiteen via BASEC innen 90 dager (ClinO, Art. 38).

Gi en erklæring om at sponsoretterforskeren og enhver annen kompetent myndighet kan avslutte studien for tidlig i henhold til visse omstendigheter, f.eks.

Sponsor-etterforskeren kan avslutte studien for tidlig i henhold til visse omstendigheter, f.eks.

• Etiske bekymringer,
• Utilstrekkelig rekruttering av deltakere,
• Når sikkerheten til deltakerne er tvilsom eller i fare (for eksempel når nytte-risikovurderingen ikke lenger er positiv),
• Endringer i akseptert klinisk praksis som gjør fortsettelsen av studien uklokt, eller
• Tidlig bevis på skade eller nytte av den eksperimentelle intervensjonen

Ved for tidlig studieavslutning eller studieavbrudd varsles Etikkkomiteen via BASEC innen 15 dager (ClinO, Art. 38).

6.6 Forsikring Ved studierelaterte skader eller skader gir institusjonens (Spital Wetzikon) erstatningsansvar, med unntak av krav som oppstår som følge av feil eller grov uaktsomhet.