Фасцикуляции у здоровых взрослых после употребления кофеина: ультразвуковое исследование

Фасцикуляции клинически определяются как спонтанные прерывистые сокращения части мышц [8]. Их также можно оценить с помощью электромиографии, и они классифицируются как результат спонтанной деполяризации нижнего мотонейрона, приводящей к синхронному сокращению всех волокон скелетных мышц в пределах одной двигательной единицы [9]. При ультразвуковом исследовании фасцикуляции классифицируют как непроизвольные подергивания мелких участков мышцы, длящиеся 0,2-1,0 секунды [10]. Они возникают в результате спонтанных разрядов двигательных нервов, но этиология и место возникновения этих разрядов остаются до сих пор неясными и дискуссионными [11, 12]. В зависимости от сопутствующих симптомов они могут быть признаком поражения нижних двигательных нейронов. Они являются отличительной чертой бокового амиотрофического склероза, нейродегенеративного заболевания, поражающего верхние мотонейроны в головном мозге и нижние мотонейроны в спинном мозге, особенно когда они широко распространены [13, 14]. Фасцикуляции также могут быть нормальным явлением, с которым почти каждый сталкивался время от времени в своей жизни или чаще у здоровых людей после физической нагрузки [15]. Спорно обсуждается, должны ли фасцикуляции выше колена вызывать подозрение на заболевание, даже если нет других признаков поражения нижних двигательных нейронов. В недавнем голландском исследовании распространенность и распределение фасцикуляций у здоровых взрослых оценивались с помощью ультразвука, и было показано, что интенсивные физические упражнения вызывают временное увеличение фасцикуляций, но только в мышцах голени у здоровых взрослых [14]. Однако фасцикуляции просматривались только в течение 10 секунд через 30 минут после нагрузки. Хорошо известно, что время наблюдения за фасцикуляциями должно составлять 2 минуты, чтобы решить, является ли мышца «свободной от фасцикуляций» [15]. Цель этого исследования — выяснить, возникают ли фасцикуляции в мышцах после употребления кофеина и есть ли разница между мышцами рук и ног.

3 ЦЕЛИ И ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ 3.1 Гипотеза и основная цель Гипотезу о первичной конечной точке, сравнении двух долей, можно проверить с помощью точного критерия Фишера.

Нулевая гипотеза первичной конечной точки состоит в том, что нет разницы в пропорциях фасцикуляций ниже и выше колена.

Альтернативная гипотеза первичной конечной точки констатирует разницу в пропорциях фасцикуляций ниже и выше колена.

Вторичная цель/конечная точка:

Вторичные конечные точки исследования сравнивают пропорции фасцикуляций между двумя возрастными группами (20-35 лет и 35-50 лет):

Гипотеза о вторичных конечных точках снова проверяется с помощью точного критерия Фишера.

Нулевая и альтернативная гипотезы вторичных конечных точек аналогичны. 3.2 Первичные и вторичные конечные точки Первичной конечной точкой является обнаружение фасцикуляций в мышцах рук и ног после употребления кофеина у здоровых взрослых (20-35 лет и 35-50 лет). 3.3 Дизайн исследования Моноцентрическое перекрестное исследование. 3.4. Вмешательство в исследование См. 4.3. Процедуры исследования. 4. НАБЛЮДЕНИЕ И ПРОЦЕДУРЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Перечислите критерии включения в исследование:

• Здоровые субъекты (мужчины/женщины)
• Возраст 20-50 лет

Перечислите критерии исключения из исследования:

• неврологические симптомы
• любое неврологическое заболевание, включая невропатии, миопатии или радикулопатии в анамнезе
• системное заболевание, включая васкулит в анамнезе
• патологический пульс на тыльной артерии стопы
• ненормальная сила, чувствительность и сухожильные рефлексы
• мышечная атрофия в исследуемых мышцах.

4.2 Процедура набора, скрининга и получения информированного согласия Набор будет осуществляться в рамках нашего социального круга и пациентов. Следователи спрашивают друзей и знакомых, не хотят ли они принять участие в исследовании. Если таким образом следователи не найдут достаточное количество испытуемых, они повесят уведомление в Цюрихском университете или разместят рекламу в Интернете. Субъекты, которые соглашаются участвовать в исследовании, будут проинформированы о точном ходе исследования в беседе, а затем смогут решить, согласны ли они на участие. Только когда они решили участвовать в исследовании, критерии включения и исключения запрашиваются на основе точного анамнеза. Затем следует неврологическое обследование (тест на чувствительность, обследование на наличие парезов, состояние черепных нервов, рефлексы, вибрационное ощущение, тесты стояния и походки), а также измерение артериального давления и пульса.

4.3 Процедуры исследования

Планируемая общая продолжительность обучения, включая период набора, составит 6 месяцев. Набор и вмешательство будут проходить в течение 4 месяцев. В день обследования испытуемые должны выглядеть отдохнувшими (не переутомленными) и чувствовать себя хорошо. Сначала измеряют артериальное давление и пульс. Неврологический осмотр проводят при уточнении критериев включения и исключения после опроса анамнеза (см. 4.2). Испытуемые должны были не принимать по крайней мере за 12 часов до исследования кофеин и алкоголь, а также наркотики или лекарства. Они должны нормально есть и пить и не должны быть трезвыми. За 10 минут до приема кофеина проводят ультразвуковое исследование мышц. Испытуемый лежит во время этой процедуры, будучи спокойным и расслабленным, не напрягая мышцы. Они не должны разговаривать во время обоих ультразвуковых исследований. Кофеин принимают в виде кофе. В исследовании не имеет значения, регулярно ли они пьют кофе или нет. Артериальное давление и пульс измеряют каждые 30 минут после приема кофеина в течение 2 часов. В общей сложности тест занимает 3 часа.

С помощью УЗИ грудино-ключично-сосцевидная мышца, двуглавая мышца плеча, межкостная мышца спины, четырехглавая мышца бедра, икроножная мышца и отводящая мышца большого пальца будут измеряться в течение 120 секунд (с видеозаписью) за 10 минут до и через 45 минут после употребления кофеина (6 мг на килограмм массы тела).

4.4 Выход и прекращение В соответствии с Хельсинкской декларацией субъект имеет право выйти из исследования в любое время без объяснения причин. Субъекты, исключенные исследователем из-за неприемлемого нежелательного явления, будут называться «выбывшими» и не будут заменены. В этих обстоятельствах Следователь проведет соответствующие последующие расследования в соответствии с принятыми стандартами медицинской помощи, включая выполнение тестов во время отмены. Субъекты, вышедшие из исследования по каким-либо причинам, не будут заменены.

5 СТАТИСТИКА И МЕТОДОЛОГИЯ 5.1. План статистического анализа и расчет размера выборки

Методы:

Для сравнения пропорций фасцикуляций выше и ниже колена применяется точный критерий Фишера для сравнения пропорций с использованием R-функции [16] fe.ssize из R-пакета clinfun [17]. Исследователям необходимо сделать предположения о следующих величинах:

• Уровень значимости α. Исследователи установили α = 0,05.
• Предполагаемые пропорции: в первой группе (фасцикуляции выше колена) ожидается p1 ∈ {0,6, 0,55}.

Обратите внимание, что для значений p1, близких к 0, необходимое количество пациентов существенно варьируется при небольших изменениях p1. Исследователи вычисляют размеры выборки для предполагаемых пропорций группы 2 (фасцикуляции ниже колена) p2 ∈ {0,1, 0,15}.

• Мощность, вероятность отклонения нулевой гипотезы в равных пропорциях в двух группах, когда истинное различие, по крайней мере, такое, как предполагалось. Исследователи вычисляют размер выборки для мощности 1 - β ∈ {0,8, 0,9}.

Размер образца:

В таблице 1 исследователи приводят размеры выборки для вышеуказанных предположений.

Уровень значимости α Мощность 1 - β p1 p2 n на группу для точного критерия Фишера 0,05 0,05 0,05 0,05 0,8 0,8 0,8 0,8 0,6 0,6 0,55 0,55 0,1 0,15 0,1 0,15 17 22 19 25 0,05 0,05 0,05 0,05 0,9 0,9 0,9 0,9 0,6 0,6 0,55 0,55 0,1 0,15 0,1 0,15 20 26 24 32 Всего в исследовании по точному критерию Фишера 34 44 38 50 40 52 48 64

Таблица 1: Размеры выборки.

Размер выборки из 26 человек в каждой группе будет иметь мощность 90% для обнаружения разницы между долями p1 = 0,6 (фасцикуляции выше колена) и p2 = 0,15 (фасцикуляции ниже колена) с использованием точного критерия Фишера с двусторонним уровнем значимости 0,05. . Таким образом, общий объем выборки составляет 52 человека.

5.2. Обработка отсутствующих данных и пропусков Количество фасцикуляций можно просмотреть снова, поскольку ультразвуковые исследования записываются в виде фильма и могут быть снова просмотрены в любое время. Если данные все же будут утеряны, соответствующего субъекта спросят, может ли он снова принять участие в другой день или будут набраны новые участники.

Отсев заменяется набором новых испытуемых. 6 НОРМАТИВНЫЕ АСПЕКТЫ И БЕЗОПАСНОСТЬ 6.1 Местные правила / Хельсинкская декларация Это исследование проводится в соответствии с протоколом, текущей версией Хельсинкской декларации, ICH-GCP, HRA, а также другими местными законодательными и нормативными требованиями.

6.2 (Серьезные) нежелательные явления и уведомление о мерах безопасности и защиты Нежелательным явлением (НЯ) является любое неблагоприятное медицинское явление у пациента или субъекта клинического исследования, которое не обязательно имеет причинно-следственную связь с процедурой исследования. Таким образом, НЯ может представлять собой любое неблагоприятное или непреднамеренное обнаружение, симптом или заболевание, временно связанное с процедурой исследования, независимо от того, связано ли оно с ней.

Серьезное нежелательное явление (СНЯ) (ClinO, ст. 63) любое неблагоприятное медицинское происшествие, которое

• Приводит к смерти или представляет угрозу для жизни,
• Требуется стационарная госпитализация или продление существующей госпитализации,
• Приводит к стойкой или значительной инвалидности или нетрудоспособности, или
• Вызывает врожденную аномалию или врожденный дефект

И исследователь, и спонсор-исследователь проводят оценку причинно-следственной связи события с экспериментальным вмешательством (см. таблицу ниже на основе терминов, приведенных в рекомендациях ICH E2A). Любое событие, оцененное как возможное, вероятное или определенно связанное, классифицируется как связанное с экспериментальным вмешательством.

Описание связи Определенно Временная связь Улучшение после отмены провокации* Рецидив после повторной провокации (или другого подтверждения лекарственной причины) Вероятно Временная связь Улучшение после отмены провокации Нет другой очевидной причины Возможно Временная связь Другая возможная причина Маловероятно Любая поддающаяся оценке реакция, которая не соответствует вышеперечисленным условиям Не связана Причинная отношения можно исключить

* Улучшение после снятия нагрузки принимается во внимание, если это применимо к реакции

И Исследователь, и Спонсор-Исследователь оценивают серьезность события как легкую, среднюю или тяжелую. Легкое означает, что осложнение терпимо, среднее означает, что оно мешает повседневной деятельности, а тяжелое означает, что повседневная деятельность становится невозможной.

Сообщение о СНЯ (см. ClinO, ст. 63) Все СНЯ документируются, и о них немедленно (в течение максимум 24 часов) сообщается спонсору-исследователю исследования.

Если нельзя исключить, что СНЯ, происходящее в Швейцарии, связано с расследуемым вмешательством, исследователь сообщает об этом Комитету по этике через BASEC в течение 15 дней.

Последующее наблюдение за (серьезными) нежелательными явлениями Опишите последующие процедуры для участников, прекративших исследование с сообщениями о продолжающихся (S)AE, до разрешения или стабилизации.

Уведомление о мерах безопасности и защиты (см. ClinO, Статья 62, b) Если во время проведения исследования необходимо принять немедленные меры безопасности и защиты, исследователь уведомляет Комитет по этике об этих мерах и об обстоятельствах, требующих их, в течение 7 дней.

6.3 (Периодическая) отчетность по безопасности Годовой отчет по безопасности (ASR) один раз в год представляется исследователем (ClinO, ст. 43 абз. 1).

6.4 Поправки Существенные изменения в схеме и организации исследования, протоколе и соответствующих документах исследования представляются на одобрение в Комитет по этике перед внедрением. В чрезвычайных обстоятельствах отклонения от протокола для защиты прав, безопасности и благополучия людей могут совершаться без предварительного одобрения Комитета по этике. Такие отклонения должны быть задокументированы и доведены до сведения Комитета по этике как можно скорее.

Существенные поправки — это изменения, влияющие на безопасность, здоровье, права и обязанности участников, изменения в протоколе, влияющие на цель (цели) исследования или основную тему исследования, изменения места (мест) исследования или руководителя и спонсора исследования (ClinO, Art. . 29).

Список существенных изменений также доступен на сайте www.swissethics.ch. Список всех несущественных поправок будет представляться один раз в год в компетентную ЕК вместе с ASR.

6.5 Уведомление и отчетность по завершении, прекращению или приостановке исследования После обычного завершения исследования Комитет по этике уведомляется через BASEC в течение 90 дней (ClinO, ст. 38).

Предоставьте заявление о том, что спонсор-исследователь и любой другой компетентный орган могут досрочно прекратить исследование в соответствии с определенными обстоятельствами, например:

Спонсор-исследователь может досрочно прекратить исследование в соответствии с определенными обстоятельствами, например.

• Этические проблемы,
• Недостаточный набор участников,
• Когда безопасность участников сомнительна или находится под угрозой (например, когда оценка соотношения пользы и риска больше не является положительной),
• Изменения в принятой клинической практике, которые делают продолжение исследования неразумным, или
• Ранние доказательства вреда или пользы экспериментального вмешательства

При досрочном прекращении или приостановке исследования Комитет по этике уведомляется через BASEC в течение 15 дней (ClinO, ст. 38).

6.6 Страхование В случае ущерба или травм, связанных с учебой, ответственность учреждения (Spital Wetzikon) предусматривает компенсацию, за исключением претензий, возникающих в результате неправомерных действий или грубой небрежности.