Évaluation clinique du montélukast chez les vétérans atteints de la maladie de la guerre du Golfe ((GWI))

Contexte : Environ 30 % des anciens combattants de la guerre du Golfe (1990-1991) souffrent de la maladie de la guerre du Golfe (GWI), une maladie chronique caractérisée par des symptômes invalidants dans de multiples domaines. Les modèles animaux et les données humaines suggèrent une base neuro-inflammatoire importante pour de nombreux symptômes de GWI. Les données préliminaires d'un modèle de rat GWI établi démontrent l'implication d'une signalisation accrue des leucotriènes dans le cerveau et son potentiel en tant que marqueur de la neuroinflammation lorsqu'il est détecté dans les vésicules extracellulaires dérivées des neurones et des astrocytes présentes dans le sang périphérique. MLK, un médicament approuvé par la FDA pour l'asthme, a montré son efficacité dans un modèle animal de GWI pour améliorer les fonctions cognitives et de l'humeur grâce à la modulation de la signalisation des leucotriènes et à la suppression de la neuroinflammation. MLK a un dossier de sécurité solide et a été reconnu pour son potentiel en tant que modulateur de la neurodégénérescence dans les maladies humaines et est, par conséquent, une intervention prometteuse pour GWI.

Hypothèse/Objectif : Examiner l'impact de la MLK sur la cognition, la qualité de vie et les symptômes de dépression et d'anxiété chez les vétérans atteints de GWI et tester les changements dans les leucotriènes spécifiques au cerveau (marqueurs de la neuroinflammation) détectables dans les vésicules extracellulaires circulant dans le sang périphérique .

Objectif spécifique 1 : Évaluer l'effet de la MLK sur la fonction cognitive, l'état fonctionnel et l'humeur des anciens combattants atteints de GWI à l'aide de mesures neurocognitives et autodéclarées validées conformes aux éléments de données communs de la GWI.

Objectif spécifique 2 : Examiner les effets anti-inflammatoires du MLK sur le cerveau. Les chercheurs évalueront les vésicules extracellulaires dérivées des neurones et les vésicules extracellulaires dérivées des astrocytes dans des échantillons de sang de vétérans atteints de GWI recevant un traitement MLK ou placebo.

Conception de l'étude : 1:1 essai randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo de 80 anciens combattants qui répondent à la fois à la définition du Kansas et au Center for Disease Control (CDC) de GWI et signalent un dysfonctionnement cognitif traité avec soit : 1) deux gélules de 20 mg de MLK ou 2) deux gélules de placebo apparié prises quotidiennement pendant 10 semaines. Les participants seront recrutés pour participer au Michael E. DeBakey VA Medical Center (MEDVAMC) à Houston, TX, en utilisant les meilleures pratiques, y compris la sensibilisation et l'engagement de la communauté des vétérans, le recrutement actif à partir des bases de données locales et nationales VA et une forte présence sur les réseaux sociaux. Les participants seront sélectionnés par téléphone pour déterminer leur éligibilité et n'assisteront qu'à deux évaluations en personne (instruments autodéclarés, prélèvement sanguin et tests de neuropsychologie) avec un contact téléphonique régulier tout au long de l'inscription à l'étude. Des échantillons de sang seront obtenus et le plasma traité au MEDVAMC, puis expédié au Texas A&M University College of Medicine (TAMU-COM) pour des analyses spécialisées. Les données seront conservées, gérées et analysées par l'équipe MEDVAMC en collaboration avec l'équipe TAMU.

Impact : Les résultats de la recherche proposée feront progresser la compréhension de la physiopathologie, valideront l'utilisation des tests de vésicules extracellulaires comme biomarqueur de l'inflammation du système nerveux central et feront progresser un traitement potentiel (c.-à-d. MLK) pour un mécanisme sous-jacent putatif spécifique de GWI . L'impact à court terme sera une validation importante de la théorie de la neuroinflammation en tant que physiopathologie centrale de la GWI à travers les hypothèses testées. L'impact à plus long terme des travaux proposés comprend un délai relativement court pour l'utilisation de MLK comme traitement spécifique pour GWI. Étant donné que MLK est déjà approuvé par la FDA et sûr, si les résultats de ce projet confirment l'innocuité, la tolérabilité et l'efficacité de MLK chez les vétérans atteints de GWI, un essai contrôlé randomisé définitif confirmant son efficacité serait justifié.