Evaluación clínica de montelukast en veteranos con enfermedad de la Guerra del Golfo ((GWI))

Antecedentes: Aproximadamente el 30 % de los veteranos de la Guerra del Golfo (1990-1991) padecen la enfermedad de la Guerra del Golfo (GWI), una afección crónica caracterizada por síntomas incapacitantes en múltiples dominios. Los modelos animales y los datos humanos sugieren una base neuroinflamatoria prominente para muchos de los síntomas de GWI. Los datos preliminares de un modelo de rata GWI establecido demuestran la participación del aumento de la señalización de leucotrienos en el cerebro y su potencial como marcador de neuroinflamación cuando se detecta en vesículas extracelulares derivadas de neuronas y astrocitos presentes en la sangre periférica. MLK, un fármaco para el asma aprobado por la FDA, ha demostrado eficacia en un modelo animal de GWI para mejorar la función cognitiva y del estado de ánimo a través de la modulación de la señalización de leucotrienos y la supresión de la neuroinflamación. MLK tiene un sólido historial de seguridad y ha sido reconocido por su potencial como modulador de la neurodegeneración en enfermedades humanas y, por lo tanto, es una intervención prometedora para GWI.

Hipótesis/Objetivo: Examinar el impacto de MLK en la cognición, la calidad de vida y los síntomas de depresión y ansiedad en veteranos con GWI y evaluar los cambios en los leucotrienos específicos del cerebro (marcadores de neuroinflamación) detectables en las vesículas extracelulares que circulan en la sangre periférica .

Objetivo específico 1: Evaluar el efecto de MLK en la función cognitiva, el estado funcional y el estado de ánimo en veteranos con GWI utilizando medidas neurocognitivas validadas y autoinformadas consistentes con los Elementos de datos comunes de GWI.

Objetivo Específico 2: Examinar los efectos antiinflamatorios de MLK en el cerebro. Los investigadores evaluarán vesículas extracelulares derivadas de neuronas y vesículas extracelulares derivadas de astrocitos en muestras de sangre de veteranos con GWI que reciben tratamiento con MLK o placebo.

Diseño del estudio: ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo 1:1 de 80 veteranos que cumplen con la definición de GWI de Kansas y del Centro para el Control de Enfermedades (CDC) y reportan disfunción cognitiva tratada con: 1) dos cápsulas de 20 mg de MLK o 2) dos cápsulas de placebo combinado tomadas diariamente durante 10 semanas. Los participantes serán reclutados para participar en Michael E. DeBakey VA Medical Center (MEDVAMC) en Houston, TX, utilizando las mejores prácticas que incluyen el compromiso y la participación de la comunidad de veteranos, el reclutamiento activo de las bases de datos locales y nacionales de VA y una fuerte presencia en las redes sociales. Se evaluará la elegibilidad de los participantes por teléfono y asistirán solo a dos evaluaciones en persona (instrumentos autoinformados, extracción de sangre y pruebas de neuropsicología) con contacto telefónico regular durante la inscripción en el estudio. Se obtendrán muestras de sangre y el plasma se procesará en MEDVAMC y se enviará a la Facultad de Medicina de la Universidad de Texas A&M (TAMU-COM) para análisis especializados. Los datos serán mantenidos, gestionados y analizados por el equipo de MEDVAMC en colaboración con el equipo de TAMU.

Impacto: los hallazgos de la investigación propuesta avanzarán en la comprensión de la fisiopatología, validarán el uso de ensayos de vesículas extracelulares como biomarcador de la inflamación del sistema nervioso central y promoverán un tratamiento potencial (es decir, MLK) para un mecanismo subyacente putativo específico de GWI . El impacto a corto plazo será una importante validación de la teoría de la neuroinflamación como fisiopatología central de GWI a través de las hipótesis probadas. El impacto a largo plazo del trabajo propuesto incluye un plazo relativamente corto para el uso de MLK como tratamiento específico para GWI. Debido a que MLK ya está aprobado por la FDA y es seguro, si los hallazgos de este proyecto respaldan la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia de MLK en veteranos con GWI, se justificaría un ensayo controlado aleatorio definitivo que confirme su eficacia.