Valutazione clinica di Montelukast nei veterani con malattia della guerra del Golfo ((GWI))

Sfondo: circa il 30% dei veterani della Guerra del Golfo (1990-1991) soffre di malattia della Guerra del Golfo (GWI), una condizione cronica caratterizzata da sintomi invalidanti in più domini. Modelli animali e dati sull'uomo suggeriscono una base neuroinfiammatoria prominente per molti dei sintomi di GWI. I dati preliminari di un modello di ratto GWI stabilito dimostrano il coinvolgimento di un aumento della segnalazione dei leucotrieni nel cervello e il suo potenziale come marker di neuroinfiammazione quando rilevato nelle vescicole extracellulari derivate da neuroni e astrociti presenti nel sangue periferico. MLK, un farmaco approvato dalla FDA per l'asma, ha mostrato efficacia in un modello animale di GWI per migliorare la funzione cognitiva e dell'umore attraverso la modulazione della segnalazione dei leucotrieni e la soppressione della neuroinfiammazione. MLK ha un forte record di sicurezza ed è stato riconosciuto per il suo potenziale come modulatore della neurodegenerazione nelle malattie umane ed è, quindi, un intervento promettente per GWI.

Ipotesi/Obiettivo: esaminare l'impatto di MLK su cognizione, qualità della vita e sintomi di depressione e ansia nei veterani con GWI e testare i cambiamenti nei leucotrieni specifici del cervello (marcatori di neuroinfiammazione) rilevabili nelle vescicole extracellulari circolanti nel sangue periferico .

Obiettivo specifico 1: valutare l'effetto di MLK sulla funzione cognitiva, lo stato funzionale e l'umore nei veterani con GWI utilizzando misure neurocognitive convalidate e auto-riportate coerenti con i GWI Common Data Elements.

Obiettivo specifico 2: esaminare gli effetti antinfiammatori di MLK sul cervello. Gli investigatori valuteranno le vescicole extracellulari derivate dai neuroni e le vescicole extracellulari derivate dagli astrociti nei campioni di sangue di veterani con GWI che ricevono MLK o trattamento con placebo.

Disegno dello studio: studio 1:1 randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su 80 veterani che soddisfano la definizione di GWI del Kansas e del Center for Disease Control (CDC) e riportano disfunzioni cognitive trattate con: 1) due capsule da 20 mg di MLK o 2) due capsule di placebo abbinato assunte giornalmente per 10 settimane. I partecipanti saranno reclutati per partecipare al Michael E. DeBakey VA Medical Center (MEDVAMC) a Houston, TX, utilizzando le migliori pratiche tra cui coinvolgimento e coinvolgimento della comunità di veterani, reclutamento attivo da database VA locali e nazionali e una forte presenza sui social media. I partecipanti saranno sottoposti a screening per l'idoneità per telefono e parteciperanno solo a due valutazioni di persona (strumenti auto-segnalati, prelievo di sangue e test neuropsicologici) con contatto telefonico regolare durante l'iscrizione allo studio. I campioni di sangue verranno ottenuti e il plasma elaborato presso MEDVAMC e spedito al Texas A&M University College of Medicine (TAMU-COM) per analisi specializzate. I dati saranno mantenuti, gestiti e analizzati dal team MEDVAMC in collaborazione con il team TAMU.

Impatto: i risultati della ricerca proposta avanzeranno la comprensione della fisiopatologia, convalideranno l'uso di analisi delle vescicole extracellulari come biomarcatore dell'infiammazione del sistema nervoso centrale e avanzeranno un potenziale trattamento (ad esempio, MLK) per uno specifico presunto meccanismo sottostante di GWI . L'impatto a breve termine sarà un'importante convalida della teoria della neuroinfiammazione come patofisiologia centrale del GWI attraverso le ipotesi testate. L'impatto a lungo termine del lavoro proposto include una tempistica relativamente breve per l'uso di MLK come trattamento specifico per GWI. Poiché MLK è già approvato dalla FDA ed è sicuro, se i risultati di questo progetto supportano la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia di MLK nei veterani con GWI, sarebbe giustificato uno studio controllato randomizzato definitivo che ne confermi l'efficacia.