Klinisk evaluering af Montelukast hos veteraner med Golfkrigssygdom ((GWI))

Baggrund: Cirka 30 % af Golfkrigsveteranerne (1990-1991) lider af Golfkrigssygdommen (GWI), en kronisk tilstand karakteriseret ved invaliderende symptomer i flere domæner. Dyremodeller og menneskelige data tyder på en fremtrædende neuroinflammatorisk basis for mange af symptomerne på GWI. Foreløbige data fra en etableret GWI-rottemodel demonstrerer involveringen af ​​øget leukotrien-signalering i hjernen og dets potentiale som en markør for neuroinflammation, når det påvises i neuron- og astrocyt-afledte ekstracellulære vesikler, der er til stede i det perifere blod. MLK, et FDA-godkendt lægemiddel til astma, har vist effektivitet i en dyremodel af GWI til at forbedre kognitiv funktion og humørfunktion gennem modulering af leukotrien-signalering og undertrykkelse af neuroinflammation. MLK har en stærk sikkerhedsrekord og er blevet anerkendt for sit potentiale som en modulator af neurodegeneration i human sygdom og er derfor en lovende intervention for GWI.

Hypotese/formål: Undersøg virkningen af ​​MLK på kognition, livskvalitet og symptomer på depression og angst hos veteraner med GWI og test for ændringer i hjernespecifikke leukotriener (markører for neuroinflammation), der kan påvises i de ekstracellulære vesikler, der cirkulerer i det perifere blod .

Specifikt mål 1: At evaluere effekten af ​​MLK på kognitiv funktion, funktionel status og humør hos veteraner med GWI ved hjælp af validerede neurokognitive og selvrapporterede mål i overensstemmelse med GWI Common Data Elements.

Specifikt mål 2: At undersøge de antiinflammatoriske virkninger af MLK på hjernen. Forskerne vil evaluere neuron-afledte ekstracellulære vesikler og astrocyt-afledte ekstracellulære vesikler i blodprøver fra veteraner med GWI, der modtager MLK- eller placebobehandling.

Studiedesign: 1:1 randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret forsøg med 80 veteraner, der opfylder både Kansas og Center for Disease Control (CDC) definition af GWI og rapporterer kognitiv dysfunktion behandlet med enten: 1) to kapsler á 20 mg MLK eller 2) to kapsler af matchet placebo taget dagligt i 10 uger. Deltagerne vil blive rekrutteret til at deltage på Michael E. DeBakey VA Medical Center (MEDVAMC) i Houston, TX, ved at bruge bedste praksis, herunder veteransamfundsopsøgende og engagement, aktiv rekruttering fra lokale og nationale VA-databaser og en stærk tilstedeværelse på sociale medier. Deltagerne vil blive screenet for berettigelse via telefon og deltager kun i to personlige evalueringer (selvrapporterede instrumenter, blodprøvetagning og neuropsykologiske tests) med regelmæssig telefonkontakt under hele studietilmeldingen. Blodprøver vil blive taget og plasmabehandlet på MEDVAMC og sendt til Texas A&M University College of Medicine (TAMU-COM) til specialiserede analyser. Data vil blive vedligeholdt, administreret og analyseret af MEDVAMC-teamet i samarbejde med TAMU-teamet.

Virkning: Resultaterne fra den foreslåede forskning vil fremme forståelsen af ​​patofysiologien, validere brugen af ​​ekstracellulære vesikelassays som en biomarkør for centralnervesystemets inflammation og fremme en potentiel behandling (dvs. MLK) for en specifik formodet underliggende mekanisme for GWI . Den kortsigtede effekt vil være en vigtig validering af teorien om neuroinflammation som central patofysiologi af GWI gennem de testede hypoteser. Den langsigtede effekt af det foreslåede arbejde omfatter en relativt kort tidslinje til brugen af ​​MLK som en specifik behandling for GWI. Fordi MLK allerede er FDA-godkendt og sikkert, hvis resultater fra dette projekt understøtter sikkerheden, tolerabiliteten og effektiviteten af ​​MLK hos veteraner med GWI, vil et endeligt randomiseret kontrolleret forsøg, der bekræfter dets effektivitet, være berettiget.