Klinische evaluatie van montelukast bij veteranen met Golfoorlogziekte ((GWI))

Achtergrond: Ongeveer 30% van de Golfoorlogveteranen (1990-1991) lijdt aan Gulf War Illness (GWI), een chronische aandoening die wordt gekenmerkt door invaliderende symptomen in meerdere domeinen. Diermodellen en menselijke gegevens suggereren een prominente neuro-inflammatoire basis voor veel van de symptomen van GWI. Voorlopige gegevens van een gevestigd GWI-rattenmodel tonen de betrokkenheid aan van verhoogde leukotrieensignalering in de hersenen en het potentieel ervan als een marker van neuro-inflammatie wanneer gedetecteerd in van neuronen en astrocyten afgeleide extracellulaire blaasjes die aanwezig zijn in het perifere bloed. MLK, een door de FDA goedgekeurd medicijn voor astma, heeft werkzaamheid aangetoond in een diermodel van GWI om de cognitieve en stemmingsfunctie te verbeteren door modulatie van leukotrieensignalering en onderdrukking van neuro-inflammatie. MLK heeft een sterke staat van dienst op het gebied van veiligheid en wordt erkend vanwege zijn potentieel als modulator van neurodegeneratie bij ziekten bij de mens en is daarom een ​​veelbelovende interventie voor GWI.

Hypothese/Doel: onderzoek naar de impact van MLK op cognitie, kwaliteit van leven en symptomen van depressie en angst bij veteranen met GWI en test op veranderingen in hersenspecifieke leukotriënen (markers van neuro-inflammatie) die detecteerbaar zijn in de extracellulaire blaasjes die circuleren in het perifere bloed .

Specifiek doel 1: Evalueren van het effect van MLK op de cognitieve functie, functionele status en stemming bij veteranen met GWI met behulp van gevalideerde neurocognitieve en zelfgerapporteerde maatregelen die consistent zijn met de GWI Common Data Elements.

Specifiek doel 2: De ontstekingsremmende effecten van MLK op de hersenen onderzoeken. De onderzoekers zullen van neuronen afgeleide extracellulaire blaasjes en van astrocyten afgeleide extracellulaire blaasjes evalueren in bloedmonsters van veteranen met GWI die MLK- of placebobehandeling krijgen.

Onderzoeksopzet: 1:1 gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie met 80 veteranen die voldoen aan zowel de Kansas- als de Center for Disease Control (CDC)-definitie van GWI en die cognitieve disfunctie rapporteren, behandeld met ofwel: 1) twee capsules van 20 mg MLK of 2) twee capsules gematchte placebo dagelijks ingenomen gedurende 10 weken. Deelnemers zullen worden geworven om deel te nemen aan het Michael E. DeBakey VA Medical Center (MEDVAMC) in Houston, TX, met behulp van best practices, waaronder outreach en betrokkenheid van veteranengemeenschappen, actieve werving uit lokale en nationale VA-databases en een sterke aanwezigheid op sociale media. Deelnemers worden telefonisch gescreend op geschiktheid en wonen slechts twee persoonlijke evaluaties bij (zelfgerapporteerde instrumenten, bloedafname en neuropsychologische tests) met regelmatig telefonisch contact tijdens de studie-inschrijving. Er zullen bloedspecimens worden verkregen en plasma wordt verwerkt bij MEDVAMC en verzonden naar Texas A&M University College of Medicine (TAMU-COM) voor gespecialiseerde testen. Gegevens worden onderhouden, beheerd en geanalyseerd door het MEDVAMC-team in samenwerking met het TAMU-team.

Impact: de bevindingen van het voorgestelde onderzoek zullen het begrip van de pathofysiologie bevorderen, het gebruik van extracellulaire vesikeltesten als biomarker van ontsteking van het centrale zenuwstelsel valideren en een mogelijke behandeling (d.w.z. MLK) bevorderen voor een specifiek vermeend onderliggend mechanisme van GWI . De impact op korte termijn zal een belangrijke validatie zijn van de theorie van neuro-inflammatie als centrale pathofysiologie van GWI via de geteste hypothesen. De impact op langere termijn van het voorgestelde werk omvat een relatief korte tijdlijn voor het gebruik van MLK als een specifieke behandeling voor GWI. Omdat MLK al door de FDA is goedgekeurd en veilig is, zou een definitieve gerandomiseerde gecontroleerde studie die de werkzaamheid bevestigt, gerechtvaardigd zijn als de bevindingen van dit project de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van MLK bij veteranen met GWI ondersteunen.