Valeur pronostique de l'approche combinée basée sur les mutations KEAP1/NFE2L2 et l'analyse radiomique pré-thérapeutique FDG-PET/CT dans le cancer du poumon non à petites cellules avancé PDL1 ≥ 50 % traité avec le pembrolizumab (PEMBROMIC) (PEMBROMIC)

Le pembrolizumab a été approuvé pour le NSCLC localement avancé ou métastatique de première intention avec un score de proportion de tumeurs (TPS) ≥ 50 % pour PDL1, sur la base des résultats de KEYNOTE-024.

Cependant, même avec un statut PDL1 positif, seule une fraction des patients répond à l'immunothérapie. Dans l'étude KEYNOTE-024 évaluant le pembrolizumab par rapport à la chimiothérapie dans le CBNPC avancé de première ligne avec PDL1 TPS ≥ 50 %, le taux de réponse dans le bras pembrolizumab seul était de 45 %. Ce résultat a conduit à l'approbation du pembrolizumab pour le NSCLC avancé en première intention avec PDL1 TPS ≥ 50%, qui ne représente pourtant que 22% des patients atteints de NSCLC de stade IIIB/IV.

L'identification précoce de biomarqueurs pour les patients peu susceptibles de bénéficier du pembrolizumab de première ligne est donc une étape cruciale dans la sélection des candidats appropriés.

De plus, dans le cancer, les altérations génomiques de NFE2L2, KEAP1 et CUL3 entraînent une activation constitutive de la transcription génique dépendante de NRF2, qui favorise la résistance cellulaire au stress oxydatif, l'efflux xénobiotique, la prolifération et la reprogrammation métabolique. Des mutations somatiques dans NFE2L2 et KEAP1 sont trouvées chez 3,5-15 % et 12-17 % des patients NSCLC respectivement. NFE2L2 est un facteur de transcription qui dirige l'expression des gènes de défense des radicaux libres qui peuvent interférer avec les dommages radio-induits à l'ADN. KEAP1 est une protéine adaptatrice qui cible NFE2L2 pour l'ubiquitination et la destruction du protéasome dans le cadre de l'homéostasie normale. Ces nouveaux biomarqueurs présentent un intérêt clinique, car les mutations KEAP1/NFE2L2 prédisent la résistance aux radiations chez les patients atteints de NSCLC localisé traités par radiothérapie mais pas par chirurgie. Certaines données suggèrent également un rôle de l'axe KEAP1/NFE2L2 en réponse à l'immunothérapie.

L'établissement d'un modèle prédictif de la présence de la mutation KEAP1/NFE2L2 fournirait un outil de prédiction de la survie (sans progression et globale), avant même que le patient ne commence l'immunothérapie.